Alles over topische finasteride

Topische finasteride is ontstaan uit een simpele vaststelling: orale finasteride werkt tegen androgenetische alopecia (AGA), maar de seksuele bijwerkingen — zeldzaam in gecontroleerde trials, toch niet te verwaarlozen — houden veel patiënten tegen. Het idee van een lokale toepassing bestond al eind jaren 90, met één helder doel: de werking van het medicijn concentreren waar dat nodig is — op de hoofdhuid — en de doorstroom naar de bloedbaan beperken.

De eerste klinische studie van topische finasteride bij mannen is gepubliceerd door Mazzarella et al. in 1997. Ze testten een oplossing van 0,005 % finasteride bij 52 patiënten gedurende 16 maanden en leverden zo het eerste proof of concept: een lokale toepassing kan haaruitval verminderen en hergroei ondersteunen, zonder aantoonbare systemische opname (Mazzarella et al., 1997).

Sindsdien zijn de concentraties gestegen — van 0,005 % naar 0,1 %, later 0,25 % en 1 % — en het bewijs is fors uitgebreid, met als hoogtepunt een gerandomiseerd, dubbelblind fase III-onderzoek (Piraccini et al., 2022) dat topische finasteride 0,25 % rechtstreeks vergeleek met orale finasteride 1 mg over 24 weken bij 458 mannen.

Vandaag is topische finasteride verkrijgbaar in verschillende vormen: hydroalcoholische oplossing, spray, gel. De meest onderzochte en nu als optimaal beschouwde concentratie is 0,25 %, soms alleen, soms gecombineerd met topische minoxidil in één enkele oplossing.

Belangrijk om te weten: net als de orale vorm geneest topische finasteride AGA niet. Zolang de behandeling doorloopt, houdt ze het verloop onder controle. Bij stopzetting worden de follikels geleidelijk weer gevoelig voor DHT.

Zelfde mechanisme, andere toedieningsroute

Topische finasteride heeft hetzelfde werkingsmechanisme als de orale vorm: het remt 5-alfa-reductase type II, het enzym dat testosteron omzet in dihydrotestosteron (DHT) in de haarfollikels. DHT is het androgeen dat rechtstreeks verantwoordelijk is voor de progressieve miniaturisatie van de follikels bij mensen met genetische aanleg.

Het wezenlijke verschil zit in de toedieningsroute. Oraal ingenomen komt finasteride in de bloedbaan en verspreidt het zich naar alle weefsels die 5-alfa-reductase tot expressie brengen: haarfollikels, prostaat, huid, vetweefsel, hersenen. Topisch aangebracht wordt het middel direct op de hoofdhuid afgezet en dringt het bij voorkeur door in de follikels in de bovenste lagen van de dermis, waardoor de systemische doorstroom beperkt blijft.

De farmacologische rationale van het topicum

De topische aanpak berust op een basale observatie: 5-alfa-reductase type I — waarop finasteride niet aangrijpt — komt vooral voor in de huid en de talgklieren, terwijl type II — de echte target van finasteride — geconcentreerd is in de haarfollikels zelf. Door hoge concentraties finasteride rechtstreeks bij de follikels te brengen, omzeilt de topische formulering een theoretische beperking van de orale vorm: die remt type II overal in het lichaam, maar kan de hoofdhuid niet gericht bereiken (Mazzarella et al., 1997).

Impact op DHT: hoofdhuid vs serum

Hier zit het kernverschil tussen de twee formuleringen. Het fase III-onderzoek van Piraccini et al. (2022) heeft de plasmaconcentraties van finasteride en de serum-DHT-waarden tegelijkertijd gemeten in de drie behandelgroepen.

De piekplasmaconcentraties liggen met het topicum meer dan 100 keer lager dan met de orale vorm. Dat verschil in systemische blootstelling vertaalt zich in een minder diepe serum-DHT-reductie (34,5 % vs 55,6 %), maar die blijft statistisch significant vs placebo (p < 0,05 op elk bezoek). Het topicum verlaagt het DHT dus wél, maar meer lokaal en minder systemisch (Piraccini et al., 2022).

In het onderzoek van Suchonwanit et al. (2018) leverde de gecombineerde oplossing finasteride 0,25 % + minoxidil 3 % na 24 weken slechts een reductie van 5,7 % van het plasma-DHT op, zonder significant verschil met de minoxidil-monotherapie (p = 0,92). De auteurs wijten deze lage waarde aan de evaluatieduur (6 maanden), aan verschillen in oplosmiddel en formuleringsbasis, en aan de huidopname die per formulering wisselt (Suchonwanit et al., 2018).

Deze studie-afhankelijke variatie in impact op systemisch DHT laat zien hoe zwaar de galenische formulering (type oplosmiddel, gehalte ethanol, propyleenglycol) weegt op de hoeveelheid finasteride die daadwerkelijk transdermaal wordt opgenomen.

Topische finasteride is sinds de jaren 90 onderzocht in een brede reeks concentraties. Dankzij de opeenstapeling van klinische data kunnen we vandaag de optimale concentratie bepalen.

0,25 % geldt vandaag als de optimale concentratie om de folliculaire werking te maximaliseren en de systemische opname te beperken. Farmacokinetische studies uit fase I–II (Caserini et al., 2014 en 2016, aangehaald in Piraccini et al., 2022) lieten zien dat een dagelijkse toepassing van 0,25 % een reductie van het DHT in hoofdhuid en plasma oplevert die gelijk is aan die van orale finasteride 1 mg, met een plasmablootstelling die in die vroege studies ongeveer 9 keer lager lag — een factor die in de fase III-studie van Piraccini et al. (2022) opliep tot meer dan 100.

Vanaf maand 6 wordt het verschil tussen de twee groepen significant en groeit het gestaag door tot het einde van de studie. In de finasteride-groep neemt de uitval geleidelijk af, in de placebo-groep neemt hij juist toe (Mazzarella et al., 1997).

Opvallend: er werd geen verandering waargenomen in de plasmawaarden van totaal testosteron, vrij testosteron of DHT in de finasteride-groep. Dat sluit relevante systemische opname bij deze lage concentratie uit (Mazzarella et al., 1997).

Topische finasteride 0,25 % vs placebo en vs orale finasteride (Piraccini et al., 2022)

Het fase III-onderzoek van Piraccini et al. (2022) is de meest rigoureuze studie tot nu toe naar topische finasteride. Het randomiseerde 458 mannen met AGA van graad Hamilton–Norwood III vertex tot V in een dubbelblind design met dubbele placebo, in een verhouding 2:2:1 tussen topische finasteride 0,25 % (spray, 1 tot 4 sprays per dag), placebo en orale finasteride 1 mg over 24 weken.

Werking op het haar (haartoename in het doelgebied, 1 cm²):

** p < 0,001 vs placebo. Het verschil tussen topisch en oraal is niet statistisch significant (Piraccini et al., 2022).

Beoordeling door de onderzoeker (schaal van 7 punten, −3 tot +3):

* p < 0,001 vs placebo; ** p < 0,005 vs placebo (Piraccini et al., 2022).

Beoordeling door de patiënt (MHGQ — vragenlijst met 7 items, % responders):

Van de 6 zelfbeoordelingscriteria uit de vragenlijst halen er 3 statistische significantie ten voordele van topische finasteride vs placebo (Piraccini et al., 2022).

Topische finasteride 0,25 % + minoxidil 3 % vs minoxidil 3 % alleen (Suchonwanit et al., 2018)

Deze dubbelblind gerandomiseerde studie omvatte 40 mannen van 18 tot 60 jaar met AGA van graad Hamilton–Norwood III vertex tot V, gelijk verdeeld tussen een combinatie-oplossing finasteride 0,25 % + minoxidil 3 % (groep FMX) en een oplossing minoxidil 3 % alleen (groep MX), twee keer per dag aangebracht gedurende 24 weken.

Werking op de haardichtheid (trichoscopie, haren/cm²):

Na 24 weken levert de combinatie-oplossing ongeveer 27 haren/cm² meer op dan minoxidil alleen — 77 % meer dichtheidsverbetering (Suchonwanit et al., 2018).

Fotografische totaalbeoordeling na 24 weken:

Zowat 90 % van de patiënten met de combinatie-oplossing vertoonde een matige tot duidelijke verbetering, tegenover ongeveer 39 % in de minoxidil-monotherapiegroep. Het verschil is statistisch significant, zowel voor de beoordeling door de onderzoekers (p = 0,026) als door de patiënten (p = 0,032) (Suchonwanit et al., 2018).

Topische finasteride en topische minoxidil combineren in één enkele oplossing is een bijzonder interessante aanpak: twee moleculen met aanvullende werkingsmechanismen komen samen. Finasteride werkt op de hormonale oorzaak (verlaging van DHT), minoxidil op de vasculatuur en de haarcyclus (verlenging van de anagene fase, stimulatie van de groei).

De meta-analyse van Chen et al. (2020) heeft de data van 5 gerandomiseerde gecontroleerde studies (in totaal 640 patiënten) samengebracht die combinatietherapie finasteride + topische minoxidil vergeleken met elk van beide monotherapieën.

Resultaten op de fotografische totaalbeoordeling:

Resultaten op het percentage duidelijke verbetering:

Resultaten op het percentage verslechtering of gebrek aan verandering:

Deze data laten zien dat de combinatie op de fotografische totaalbeoordeling niet alleen beter presteert dan elke monotherapie, maar de kans op een duidelijke verbetering ook maal 5 doet ten opzichte van minoxidil alleen, en maal 2,6 ten opzichte van finasteride alleen. Ze verkleint bovendien het risico op geen verbetering of verslechtering met een factor 4 tot 11 (Chen et al., 2020).

Tussen de groepen was er geen significant verschil op matige en lichte verbeteringen, noch op bijwerkingen (Chen et al., 2020).

De meta-analyse bevat studies met topische finasteride in verschillende concentraties (0,1 % en 0,25 %) en minoxidil in 2 %, 3 % of 5 %. De optimale concentratie van de combinatie moet nog verder worden gepreciseerd. De auteurs geven aan dat 0,25 % finasteride + 5 % minoxidil de referentiecombinatie zou kunnen worden (Chen et al., 2020).

Een van de belangrijkste argumenten voor topische finasteride is de betere systemische verdraagbaarheid. De data uit de verschillende studies wijzen dezelfde richting op, ook al variëren de bijwerkingsprofielen met de concentratie en de formulering.

Seksuele bijwerkingen

Data van Piraccini et al. (2022) — de meest robuuste vergelijkende studie:

Het percentage seksuele bijwerkingen bij topische finasteride (2,8 %) is numeriek lager dan bij de orale vorm (4,8 %) en dicht bij placebo (3,3 %). Geen enkele patiënt in de topische groep stopte de behandeling om seksuele redenen, tegenover 2,4 % in de orale groep (Piraccini et al., 2022).

Op de vragenlijst voor seksuele functie (IIEF-2) werd geen significant verschil vastgesteld tussen topisch en placebo op geen enkel item na 12 of 24 weken (Piraccini et al., 2022).

Data van Suchonwanit et al. (2018) — combinatie-oplossing:

In de studie met de oplossing finasteride 0,25 % + minoxidil 3 % werd in geen van beide groepen (FMX of MX) een seksuele bijwerking gerapporteerd over 24 weken. Er werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen (Suchonwanit et al., 2018).

Data van Mazzarella et al. (1997) — finasteride 0,005 %:

Bij deze zeer lage concentratie werd bij geen enkele patiënt in de finasteride-groep gedurende 16 maanden behandeling een lokale of systemische bijwerking waargenomen. De biologische metingen (totaal testosteron, vrij testosteron, DHT) toonden geen verandering in de finasteride-groep, wat bevestigt dat er bij deze concentratie geen relevante systemische opname is (Mazzarella et al., 1997).

Lokale bijwerkingen (huidreacties)

In tegenstelling tot de orale vorm kan topische finasteride lokale reacties opwekken op de plaats van toepassing, vooral bij formuleringen op basis van ethanol en propyleenglycol.

Al deze lokale bijwerkingen waren mild van aard. Er was geen significant verschil tussen de topische finasteride-groep en de minoxidil-monotherapiegroep voor contactdermatitis of jeuk (Chen et al., 2020; Suchonwanit et al., 2018).

Impact op biologische parameters

Biologische parameters onder topische finasteride 0,25 %:

De variatie in DHT-reductie tussen studies (5,7 % vs 34,5 %) wordt verklaard door verschillen in formulering (oplosmiddelen, hydroalcoholische basis, duur van de toepassing, wel of niet uitspoelen). Er is dus geen „één" topische finasteride, maar een familie van formuleringen met verschillende farmacokinetische profielen.

Topische finasteride richt zich in wezen op dezelfde profielen als de orale vorm, met enkele belangrijke verschillen.

Profiel van de geschikte kandidaat

Situaties waarin de topische vorm bijzonder relevant is ten opzichte van de orale

Topische finasteride is een bijzonder logisch alternatief in deze situaties:

• Jonge mannen die AGA willen behandelen en tegelijk hun vruchtbaarheid willen beschermen (kleinere systemische impact op DHT)
• Patiënten die seksuele bijwerkingen hadden onder orale finasteride, maar toch een anti-DHT-behandeling willen behouden
• Patiënten bij wie de arts om specifieke klinische redenen de systemische DHT-reductie wil beperken
• Patiënten die al topische minoxidil gebruiken en hun behandeling willen versterken zonder over te stappen op een oraal middel

Contra-indicaties en voorzorgen

De kwestie van therapietrouw

Een vaak onderschat punt: topische finasteride vergt meer inspanning bij de toepassing dan de orale tablet. De oplossing moet worden aangebracht op een droge hoofdhuid, 6 tot 8 uur laten inwerken (of de hele nacht), en daarna afspoelen met water. Voor sommige patiënten wordt deze dagelijkse routine een reële drempel voor therapietrouw op lange termijn — en dat is een doorslaggevende factor bij de keuze tussen beide vormen.

Topische finasteride is een echte vooruitgang in de behandeling van mannelijke androgenetische alopecia. Zijn grootste sterkte: de werking op het haar blijft statistisch gelijk aan die van de orale vorm, terwijl de systemische blootstelling aan het middel drastisch daalt.

De beschikbare klinische data leiden tot verschillende stevige conclusies. Ten eerste: topische finasteride werkt. Al vanaf 0,005 % over 16 maanden (Mazzarella et al., 1997), en nog duidelijker bij 0,25 % in spray over 24 weken, waar de haartoename in het doelgebied (20,2 haren) numeriek gelijk is aan die van orale finasteride (21,1 haren), met een statistisch significante superioriteit vs placebo (Piraccini et al., 2022). Ten tweede: het systemische profiel is duidelijk gunstiger. De plasmaconcentraties liggen meer dan 100 keer lager, de serum-DHT-reductie is minder diep (34,5 % vs 55,6 %), er zijn geen stopzettingen door seksuele bijwerkingen in de fase III-studie (Piraccini et al., 2022) en er is geen verandering in de hormoonwaarden bij 0,005 % (Mazzarella et al., 1997). Ten derde: de combinatie met topische minoxidil levert een aanzienlijk extra voordeel op. In de meta-analyse van Chen et al. (2020) over 5 studies en 640 patiënten presteert de combinatietherapie beter dan elke monotherapie, met een odds ratio van 5,01 ten voordele van duidelijke verbetering vs minoxidil alleen, en 2,60 vs finasteride alleen.

0,25 % is vandaag de referentieformulering: ze combineert een optimale folliculaire werking met een minimale systemische opname. De combinatie topische finasteride 0,25 % + topische minoxidil 3 % of 5 % in één enkele oplossing komt naar voren als een bijzonder interessante optie voor gemotiveerde patiënten, met synergie van beide werkingsmechanismen in een praktisch en goed verdraagbaar formaat.

De belangrijkste beperkingen om in gedachten te houden: de variabiliteit van de formuleringen op de markt (de farmacokinetische profielen verschillen per hulpstof), de noodzaak van goede therapietrouw met een dagelijkse toepassing en een inwerktijd van meerdere uren, en het gebrek aan langetermijndata (langer dan 2 jaar) vergelijkbaar met wat beschikbaar is voor de orale vorm.

• Mazzarella F et al. (1997). Topical finasteride in the treatment of androgenic alopecia. Preliminary evaluations after a 16-month therapy course. J Dermatol Treat, 8:189–192.
• Piraccini BM et al. (2022). Efficacy and safety of topical finasteride spray solution for male androgenetic alopecia: a phase III, randomized, controlled clinical trial. JEADV, 36:286–294.
• Chen L et al. (2020). The Efficacy and Safety of Finasteride Combined with Topical Minoxidil for Androgenetic Alopecia: A Systematic Review and Meta-analysis. Aesth Plast Surg.
• Suchonwanit P et al. (2018). A randomized, double-blind controlled study of the efficacy and safety of topical solution of 0.25% finasteride admixed with 3% minoxidil versus 3% minoxidil solution in the treatment of male androgenetic alopecia. JEADV, 32:2257–2263.