Alles over orale finasteride

Androgenetische alopecia (AGA) — beter bekend als mannelijke kaalheid — is de meest voorkomende vorm van haarverlies bij mannen. Het is een genetisch bepaalde aandoening, gekenmerkt door de geleidelijke omvorming van terminale haren (dik, gepigmenteerd, lang) naar intermediaire haren en vervolgens naar vellushaartjes (fijn, kort, weinig gepigmenteerd), onder de gecombineerde invloed van een genetische aanleg en circulerende androgenen (Shanshanwal & Dhurat, 2017).

Decennialang was topische minoxidil de enige beschikbare medicatie — een vasodilator waarvan het werkingsmechanisme op de haarfollikels nog altijd deels onbegrepen is. Het pakte de symptomen aan, niet de hormonale oorzaak van het verlies.

Finasteride betekent een paradigmaverschuiving: het is het eerste orale geneesmiddel dat rechtstreeks ingrijpt op het hormonale mechanisme achter AGA. Het hoort tot de klasse van 5-alfa-reductaseremmers (5-ARI's) — 5-alfa-reductase is een sleutelenzym in het androgenenmetabolisme.

Oorspronkelijk ontwikkeld in een dosis van 5 mg/dag (Proscar®) voor de behandeling van goedaardige prostaatvergroting sinds 1992, werd finasteride daarna in lagere doses onderzocht voor AGA. In december 1997 heeft de Amerikaanse FDA finasteride 1 mg/dag (Propecia®) goedgekeurd als behandeling van mannelijke androgenetische alopecia — een beslissing op basis van een volledig programma multicentrische klinische studies (Roberts et al., 1999).

In Frankrijk is finasteride 1 mg op recept verkrijgbaar, zowel als merkgeneesmiddel (Propecia®) als in generieke vorm. Het wordt vergoed in bepaalde gevallen van prostaathypertrofie (in de 5 mg-dosis), maar niet in de AGA-indicatie.

Een belangrijk punt: orale finasteride geneest androgenetische alopecia niet. Het houdt de evolutie onder controle zolang de behandeling doorgaat. Na het stoppen worden de haarfollikels opnieuw gevoelig voor DHT en zet het haarverlies geleidelijk weer in, meestal binnen 6 tot 12 maanden na het stoppen.

Om te begrijpen hoe finasteride werkt, moet je eerst de centrale rol van DHT bij androgenetische alopecia snappen.

De rol van DHT

Om te begrijpen hoe finasteride werkt, moet je eerst de centrale rol van DHT bij androgenetische alopecia snappen.

Dihydrotestosteron (DHT) is een uit testosteron afgeleid androgeen. Het wordt lokaal geproduceerd in de perifere weefsels — waaronder de haarfollikels — door de werking van een enzym: 5-alfa-reductase (5-AR). DHT bindt zich aan de androgeenreceptoren in de cellen van de haarfollikels, en dit binding zorgt bij mensen met een genetische aanleg voor het miniaturiseringsproces.

Het bewijs van de centrale rol van DHT komt uit een natuurlijke waarneming: mannen met een genetisch tekort aan 5-alfa-reductase type II hebben zeer lage circulerende DHT-waarden ondanks normale of hoge testosteronwaarden — en ze ontwikkelen geen androgenetische alopecia of prostaataandoening (Roberts et al., 1999). Deze waarneming heeft de ontwikkeling van finasteride rechtstreeks geïnspireerd.

De drie iso-enzymen van 5-AR

Er bestaan drie iso-enzymen van 5-alfa-reductase, elk met een specifieke weefselverdeling (Shanshanwal & Dhurat, 2017):

Finasteride remt selectief en competitief het type II iso-enzym. Door dit enzym in de haarfollikels te blokkeren, verlaagt het de lokale omzetting van testosteron in DHT, wat de DHT-concentraties zowel in de hoofdhuid als in de algemene circulatie doet dalen (Roberts et al., 1999).

De mechanistische grenzen van finasteride vs dutasteride

Deze selectiviteit voor type II is tegelijk een kracht en een beperking. Omdat zowel type I als type II iso-enzymen aanwezig zijn in de haarfollikels, wordt de lokale DHT-productie niet volledig onderdrukt door alleen type II te remmen. Dat is een van de redenen waarom dutasteride — dat types I en II tegelijk remt — een hogere werkzaamheid laat zien in directe vergelijkingsstudies (Shanshanwal & Dhurat, 2017). We komen daarop terug in het werkzaamheidsonderdeel.

Impact op de hormonen

De verminderde omzetting van testosteron → DHT gaat mechanisch gepaard met een lichte stijging van het serumtestosteron (ongeveer +18–19 % na 6 maanden), doordat het testosteron dat niet meer in DHT wordt omgezet zich in de circulatie ophoopt. Deze bescheiden stijging gaat niet gepaard met significante veranderingen in LH of FSH, wat aangeeft dat finasteride de hypothalamus-hypofyse-gonade-as niet beïnvloedt (Roberts et al., 1999).

Finasteride verlaagt ook licht het PSA (prostaatspecifiek antigeen), iets waarmee rekening moet worden gehouden als een prostaatkankerscreening wordt overwogen: PSA-waarden onder finasteride moeten met dit effect in het achterhoofd worden geïnterpreteerd (Roberts et al., 1999).

Samengevat:

De optimale dosis finasteride voor AGA is niet willekeurig vastgesteld. Ze berust op twee afzonderlijke klinische studies die parallel liepen: een pilotstudie en een doseringsstudie, die samen een breed doseringsbereik van 0,01 mg tot 5 mg per dag hebben geëvalueerd (Roberts et al., 1999).

De pilotstudie

De eerste studie (pilot) heeft 227 mannen tussen 18 en 36 jaar gerandomiseerd in een dubbelblinde placebogecontroleerde studie van 12 maanden, waarin finasteride 5 mg/dag met placebo werd vergeleken. Ze leverde het proof of concept: finasteride verhoogt daadwerkelijk het aantal haren bij mannen met AGA (Roberts et al., 1999).

De doseringsstudie

De tweede studie heeft 466 mannen gerandomiseerd in een dubbelblinde placebogecontroleerde studie van 6 maanden (met een verlenging van 6 maanden), waarin de doseringen 1 mg, 0,2 mg en 0,01 mg/dag werden getest. Het doel was de dosis-responsrelatie onder 5 mg in kaart te brengen (Roberts et al., 1999).

Resultaten per dosis:

Uit deze data komen meerdere belangrijke inzichten (Roberts et al., 1999):

Ten eerste is de dosis van 0,01 mg klinisch niet werkzaam: de resultaten zijn vergelijkbaar met placebo, zowel op haartelling als op de subjectieve criteria.

Ten tweede is de dosis van 0,2 mg wel actief maar blijft onder 1 mg: hij zorgt voor een vergelijkbare daling van het serum-DHT, maar bereikt geen significante verbetering op alle criteria van de zelfbeoordeling door patiënten of op de globale fotografie op hetzelfde niveau als 1 mg.

Ten derde — en dat is het belangrijkste punt — geven de doses 1 mg en 5 mg statistisch gelijkwaardige resultaten op elk werkzaamheidscriterium. De netto haarwinst ten opzichte van placebo is 84 haren voor 1 mg (69 − (−15)) en 86 haren voor 5 mg (66 − (−20)) — opvallend vergelijkbare waarden. De reden is dat de DHT-onderdrukking al bijna maximaal is bij 1 mg: overstappen op 5 mg levert geen betekenisvolle extra reductie op.

Conclusie over de dosering: 1 mg/dag is de optimale dosis. Ze biedt de beste balans tussen maximale werking en zo laag mogelijke systemische blootstelling. Onder 0,2 mg blijven staat gelijk aan niet behandelen; opschroeven naar 5 mg brengt geen extra voordeel voor het haar (Roberts et al., 1999).

De werkzaamheid van orale finasteride 1 mg is in de verschillende studies beoordeeld op meerdere aanvullende manieren: de objectieve haartelling (macrofotografie), de beoordeling door de onderzoeker, de zelfbeoordeling door de patiënt, en de globale fotografie door een geblindeerd panel van dermatologische experts.

Werkzaamheid op de kruin

De studie van Roberts et al. (1999) is de referentie voor de beoordeling van de werkzaamheid op de kruin. Ze heeft 693 mannen tussen 18 en 36 jaar met AGA graad Hamilton–Norwood III kruin of IV opgevolgd, verdeeld over de twee studies (pilot en dosering).

Haartelling:

Na 6 maanden wint de finasteride 1 mg-groep gemiddeld 69 haren in een cirkelvormige zone van 2,54 cm diameter (ongeveer 5,1 cm²) op de kruin, terwijl de placebogroep er 15 verliest. Dat is een duidelijk verschil van 84 haren in het voordeel van finasteride. Na 12 maanden bereikt de winst 85 haren in de finasteridegroep tegenover een verlies van 20 in de placebogroep (Roberts et al., 1999).

Beoordeling door de onderzoeker:

Het aandeel patiënten dat door de onderzoeker als verbeterd wordt beoordeeld stijgt in de finasteridegroep van 75 % op 6 maanden naar 91 % op 12 maanden — een effect dat sterker wordt met de tijd. In de placebogroep zakt het percentage juist van 51 % naar 46 %, wat de natuurlijke progressie van de aandoening zonder behandeling laat zien (Roberts et al., 1999).

Globale fotografie:

De geblindeerde beoordeling van de globale foto's bevestigt de objectieve data: op 12 maanden wordt 54 % van de finasteridepatiënten als verbeterd beoordeeld, tegenover slechts 3 % in de placebogroep (Roberts et al., 1999).

Werkzaamheid op het voorhoofd

Het voorhoofd (het voorste en middelste deel van de hoofdhuid) is vaak de eerst zichtbare zone en waar patiënten zich het meest zorgen om maken. De studie van Leyden et al. (1999) heeft deze zone specifiek beoordeeld bij 326 mannen tussen 18 en 40 jaar met licht tot matig frontaal haarverlies, met of zonder betrokkenheid van de kruin.

Haartelling

Na 12 maanden stijgt het gemiddelde aantal haren in een cirkelvormige zone van 1 cm² met 9,6 haren in de finasteridegroep, terwijl het met 2,0 haren daalt in de placebogroep — een verschil van 11,6 haren (p < 0,001). De verbetering is al zichtbaar na 6 maanden en blijft behouden op 24 maanden bij patiënten die de behandeling voortzetten in de open verlenging (Leyden et al., 1999).

Deze winst lijkt misschien bescheiden vergeleken met de data op de kruin, maar dat heeft methodische redenen: frontale tellingen worden gedaan in zones van actieve thinning waar de dichtheid nog relatief behouden is (gemiddeld 215 haren/cm²), terwijl de tellingen op de kruin worden gedaan aan de rand van de kale zone, waar de dichtheid al erg laag is. In absolute waarde is de frontale winst dus minder spectaculair, maar klinisch net zo betekenisvol.

Gedetailleerde resultaten op 12 maanden:

Op 12 maanden had 70 % van de patiënten onder finasteride geen nieuwe frontale uitval, tegen 44 % van de placebopatiënten die haren bleven verliezen (Leyden et al., 1999).

De zelfbeoordeling van de patiënten voegt een interessant licht toe: al vanaf de derde maand melden finasteridepatiënten een significante verbetering van het algemene haaruiterlijk en van de vertraging van de uitval.

Orale finasteride vs topische minoxidil 5 %

De gerandomiseerde vergelijkingsstudie van Arca et al. (2004) is een van de weinige die de twee belangrijkste behandelingen van mannelijke AGA over een jaar direct tegenover elkaar hebben gezet. Ze omvatte 65 mannen tussen 18 en 50 jaar met licht tot ernstige AGA graad II tot V volgens de aangepaste Hamilton–Norwood-classificatie, verdeeld in twee groepen: 40 patiënten onder orale finasteride 1 mg/dag en 25 patiënten onder topische minoxidil 5 % twee keer per dag.

Klinische resultaten op 12 maanden:

Het verschil tussen de twee groepen is statistisch significant (p < 0,05). Een paar punten vallen op (Arca et al., 2004): finasteride geeft dichte hergroei bij 15 % van de patiënten — iets wat in de minoxidilgroep afwezig is. Minoxidil gaat daarentegen gepaard met verdergaand haarverlies bij 28 % van de patiënten, tegen slechts 3 % voor finasteride — wat toont dat minoxidil de progressie van de aandoening minder goed stopt.

Ook de biologische data bevestigen het verschillende werkingsmechanisme van de twee moleculen: onder finasteride stijgt totaal testosteron licht, terwijl vrij testosteron en PSA dalen — een uiting van de enzymremming. Onder minoxidil is geen hormonale verandering te zien, wat past bij het niet-hormonale werkingsmechanisme (Arca et al., 2004).

De vergelijking tussen orale en topische finasteride is relatief recent. De topische formulering is ontwikkeld met het doel de werking van finasteride op het haar te behouden en tegelijk de systemische blootstelling — en dus de potentiële bijwerkingen van een lichaamsbrede DHT-reductie — drastisch te beperken.

De referentiestudie hierover is de gerandomiseerde dubbelblinde fase III-studie met dubbele placebo van Piraccini et al. (2022), uitgevoerd over 24 weken in 45 centra in Europa bij 458 mannen met AGA graad Hamilton–Norwood III kruin tot V.

Studieprotocol

De patiënten werden verdeeld in drie groepen in een verhouding van 2:2:1:

• Topische finasteride 0,25 % spray (1 tot 4 sprays per dag afhankelijk van de omvang van de kaalheid) + orale placebo
• Topische placebo + orale placebo
• Topische placebo + orale finasteride 1 mg (Propecia®)

Dit dubbelblinde design met dubbele placebo is bijzonder robuust: noch de patiënten noch de onderzoekers wisten welke actieve behandeling werd gegeven — waarnemingsbias werd zo uitgesloten.

‍Werkzaamheid op het haar na 24 weken:

* p < 0.001 vs placebo (Piraccini et al., 2022).

Beide actieve formuleringen leveren numeriek vergelijkbare resultaten op wat haarwinst betreft — en beide zijn statistisch superieur aan placebo. Het verschil tussen de twee actieve formuleringen is niet statistisch significant.

Systemische blootstelling en effect op DHT: een groot verschil

Dit is waar het echte onderscheid tussen de twee formuleringen zit. De werking op het haar is vergelijkbaar, maar de systemische blootstelling aan finasteride is radicaal anders (Piraccini et al., 2022):

De piekplasmaconcentraties van finasteride zijn meer dan 100 keer lager met de topische formulering. Dat vertaalt zich in een minder diepgaande daling van het serum-DHT (34,5 % vs 55,6 %) — wat verklaart waarom het systemische effect, en dus de potentiële seksuele bijwerkingen, met het topicum kleiner is.

Bijwerkingen per formulering:

De trend naar minder seksuele bijwerkingen met het topicum (2,8 % vs 4,8 %) past bij de lagere systemische blootstelling, ook al bereikt het verschil in deze studie de drempel voor statistische significantie niet (Piraccini et al., 2022).

Hoe kiezen tussen de twee formuleringen?

De keuze tussen orale en topische finasteride komt niet neer op werkzaamheid — daar zijn ze gelijkwaardig — maar op een afweging tussen verdraagbaarheidsprofiel, gebruiksgemak en persoonlijke voorkeuren:

De vraag naar bijwerkingen is waarschijnlijk wat patiënten die orale finasteride overwegen het meest bezighoudt. Het is belangrijk om te scheiden wat gerandomiseerde gecontroleerde studies laten zien — de betrouwbaarste data — van praktijkobservaties, die soms zeldzamere maar ernstiger gevallen aan het licht brengen.

Seksuele bijwerkingen in klinische studies

In gerandomiseerde placebogecontroleerde studies zijn de bijwerkingen van finasteride vooral van seksuele aard. Hun totale frequentie is laag en in de meeste gevallen omkeerbaar bij het stoppen van de behandeling.

Data van Roberts et al. (1999) — pilot- en doseringsstudies:

Opvallend: in deze studie ligt het percentage libidoverlies numeriek hoger in de placebogroep (3,0 %) dan in de finasteridegroep (1,7 %). Dat illustreert het nocebo-effect — de angst voor het innemen van een medicijn kan op zichzelf al seksuele bijwerkingen uitlokken, los van elke echte farmacologische werking (Shanshanwal & Dhurat, 2017).

Data van Piraccini et al. (2022) — vergelijking oraal vs topisch:

Data van Arca et al. (2004) — vergelijking vs minoxidil:

De 15 % die Arca et al. rapporteert ligt hoger dan in andere studies, waarschijnlijk door de manier van dataverzameling (rechtstreekse vragenlijst bij elk bezoek) — een methode die milde effecten beter oppikt dan studies waarin patiënten spontaan hun bijwerkingen melden. Alle effecten verdwenen na het stoppen van de behandeling (Arca et al., 2004).

Data van Shanshanwal & Dhurat (2017) — vergelijking finasteride vs dutasteride:

Beide moleculen laten vergelijkbare profielen van seksuele bijwerkingen zien, zonder statistisch significant verschil (Shanshanwal & Dhurat, 2017).

Blijvende bijwerkingen na stoppen

Een belangrijk punt dat niet rechtstreeks uit de aangehaalde studies naar voren komt, maar wel wordt bediscussieerd in de medische literatuur: in de praktijk zijn gevallen gemeld van seksuele disfunctie die aanhoudt na het stoppen van de behandeling — onder de noemer Post-Finasteride Syndrome (PFS). Het fenomeen blijft controversieel wat betreft echte prevalentie en mechanismen, maar rechtvaardigt duidelijke informatie aan patiënten voor het starten. Finasteride moet altijd door een arts worden voorgeschreven en opgevolgd.

Impact op andere biologische parameters

De klinische studies hebben de impact van finasteride op een reeks biologische parameters systematisch gemeten. De resultaten zijn geruststellend:

De PSA-daling onder finasteride is bekend en gedocumenteerd: ze kan een verhoogde PSA-waarde tijdens een prostaatkankerscreening maskeren. Artsen moeten dit meenemen bij de interpretatie van de resultaten (Roberts et al., 1999).

Orale finasteride is een effectieve behandeling, maar niet voor elk profiel geschikt. De inschatting berust op verschillende klinische, biologische en persoonlijke criteria.

Profiel van de ideale kandidaat

Contra-indicaties en voorzorgen

Genetische en etnische variabelen

Een minder bekend maar klinisch relevant punt: de resultaten van finasteride kunnen verschillen tussen populaties door genetische polymorfismen in het SRD5A2-gen, dat codeert voor 5-alfa-reductase type II.

In hun studie hebben Shanshanwal & Dhurat (2017) waargenomen dat de respons op finasteride minder goed was in hun Indiase populatie dan in de data die gepubliceerd zijn bij andere etnische groepen. Ze schrijven dit deels toe aan het V89L-polymorfisme (vervanging van valine door leucine op positie 89), dat de enzymactiviteit van 5-AR verlaagt en dus het effect van finasteride vermindert.

Leeftijd en stadium van kaalheid

Finasteride werkt het best op zones met actieve miniaturisering, waar de haarfollikels nog leven maar aan het krimpen zijn. Op zones die al meerdere jaren volledig kaal zijn, kunnen de follikels definitief verschrompeld zijn en niet meer reageren op de behandeling.

Studies laten daarnaast zien dat de werkzaamheid iets beter is bij jongere patiënten, wier AGA in een minder gevorderd stadium zit en wier follikels nog in betere staat verkeren. Nog een reden om de behandeling niet uit te stellen.

Meer dan 25 jaar na de goedkeuring blijft orale finasteride de referentiebehandeling voor mannelijke androgenetische alopecia. De werkzaamheid is stevig gedocumenteerd: duidelijke haarwinst op de kruin (+85 haren op 12 maanden vs −20 voor placebo, Roberts et al., 1999) en op het voorhoofd (+9,6 haren/cm² vs −2,0 voor placebo, Leyden et al., 1999), met een effect dat sterker wordt met de tijd en aanhoudt zolang de behandeling doorgaat.

Het verdraagbaarheidsprofiel in klinische studies is globaal gunstig: seksuele bijwerkingen treffen een minderheid van de patiënten (4–5 % vs 3 % onder placebo) en zijn in de overgrote meerderheid van de gevallen omkeerbaar na stoppen. De mogelijkheid van een Post-Finasteride Syndrome — controversieel, maar wel gemeld in de praktijk — rechtvaardigt niettemin een strenge medische opvolging en duidelijke informatie voor de patiënten.

De ontwikkeling van de topische formulering (Piraccini et al., 2022) biedt nu een alternatief voor patiënten die de systemische blootstelling willen beperken: met gelijkwaardige haarwerkzaamheid en een plasmablootstelling die meer dan 100 keer lager ligt. De keuze tussen de twee formuleringen is een afweging tussen gebruiksgemak (dagelijkse tablet vs topische applicatie met inwerktijd) en systemisch verdraagbaarheidsprofiel.

‍

1. Roberts JL et al. (1999). Clinical dose ranging studies with finasteride, a type 2 5α-reductase inhibitor, in men with male pattern hair loss. J Am Acad Dermatol, 41:555–63.
2. Leyden J et al. (1999). Finasteride in the treatment of men with frontal male pattern hair loss. J Am Acad Dermatol, 40:930–7.
3. Arca E et al. (2004). An open, randomized, comparative study of oral finasteride and 5% topical minoxidil in male androgenetic alopecia. Dermatology, 209:117–125.
4. Shanshanwal SJS & Dhurat RS. (2017). Superiority of dutasteride over finasteride in hair regrowth and reversal of miniaturization in men with androgenetic alopecia. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 83:47–54.
5. Piraccini BM et al. (2022). Efficacy and safety of topical finasteride spray solution for male androgenetic alopecia: a phase III, randomized, controlled clinical trial. JEADV, 36:286–294.