Kaikki mitä sinun tulee tietää
oraalisesta finasteridista

Androgeeninen alopesia (AGA) — yleisesti nimeltään miehen kaljuus — on yleisin miehillä esiintyvä hiustenlähdön muoto. Se on geneettisesti määräytyvä sairaus, jolle on ominaista terminaalikarvojen (paksut, pigmentoituneet, pitkät) asteittainen muuttuminen välikarvoiksi ja sitten nukkakarvoiksi (ohuet, lyhyet, vähän pigmentoituneet) geneettisen alttiuden ja verenkierrossa olevien androgeenien yhteisvaikutuksesta (Shanshanwal & Dhurat, 2017).

Vuosikymmenten ajan ainoa saatavilla oleva lääkkeellinen hoito oli paikallinen minoksidiili — verisuonia laajentava lääke, jonka vaikutusmekanismi karvatuppiin on edelleen vain osittain selvitetty. Se vaikutti oireisiin, ei hiustenlähdön hormonaaliseen syyhyn.

Finasteridi merkitsee paradigman muutosta: se on ensimmäinen suun kautta otettava lääke, joka kohdistuu suoraan AGA:n hormonaaliseen mekanismiin. Se kuuluu 5-alfa-reduktaasin estäjien luokkaan (5-ARI) — 5-alfa-reduktaasi on avainentsyymi androgeenien aineenvaihdunnassa.

Alun perin annoksella 5 mg/päivä (Proscar®) hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun hoitoon vuodesta 1992 alkaen kehitetty finasteridi tutkittiin sittemmin pienempinä annoksina AGA:hon. Joulukuussa 1997 Yhdysvaltain FDA hyväksyi finasteridin annoksella 1 mg/päivä (Propecia®) miehen androgeenisen alopesian hoitoon — päätös perustui kattavaan monikeskuksisten kliinisten tutkimusten ohjelmaan (Roberts et al., 1999).

Ranskassa finasteridi 1 mg on saatavilla reseptillä, sekä alkuperäisvalmisteena (Propecia®) että geneerisenä. Se korvataan tietyissä eturauhasen liikakasvua koskevissa tapauksissa (5 mg:n annoksella) mutta ei AGA-käyttöaiheessa.

Yksi tärkeä huomio: oraalinen finasteridi ei paranna androgeenistä alopesiaa. Se hallitsee sen etenemistä niin kauan kuin hoito jatkuu. Lopetuksen jälkeen karvatupet muuttuvat jälleen herkiksi DHT:lle, ja hiustenlähtö palaa vähitellen — yleensä 6-12 kuukauden kuluessa lopetuksesta.

Ymmärtääksesi, miten finasteridi toimii, sinun on ensin ymmärrettävä DHT:n keskeinen rooli androgeenisessä hiustenlähdössä.

DHT:n rooli

Dihydrotestosteroni (DHT) on testosteronista johdettu androgeeni. Sitä tuotetaan paikallisesti perifeerisissä kudoksissa — muun muassa karvatupissa — entsyymin toiminnan kautta: 5-alfa-reduktaasi (5-AR). DHT sitoutuu karvatuppien solujen androgeenireseptoreihin, ja tämä sitoutuminen laukaisee geneettisesti alttiilla ihmisillä pienenemisprosessin.

Todiste DHT:n keskeisestä roolista tulee luonnollisesta havainnosta: miehillä, joilla on geneettinen 5-alfa-reduktaasi tyyppi II:n puutos, on hyvin matalat kiertävän DHT:n pitoisuudet normaalista tai korkeasta testosteronitasosta huolimatta — eivätkä he saa androgeenistä hiustenlähtöä tai eturauhassairautta (Roberts et al., 1999). Tämä havainto innoitti suoraan finasteridin kehityksen.

5-AR:n kolme isoentsyymiä

5-alfa-reduktaasilla on kolme isoentsyymiä, joilla kullakin on oma kudosjakautuma (Shanshanwal & Dhurat, 2017):

Finasteridi estää selektiivisesti ja kilpailevasti tyyppi II:n isoentsyymiä. Estämällä tätä entsyymiä karvatupissa se vähentää testosteronin paikallista muuntumista DHT:ksi, mikä laskee DHT-pitoisuuksia sekä päänahassa että yleisessä verenkierrossa (Roberts et al., 1999).

Finasteridin mekanistiset rajat vs dutasteridi

Tämä valikoivuus tyyppi II:lle on samalla vahvuus ja rajoitus. Koska karvatupissa on sekä tyyppi I:n että tyyppi II:n isoentsyymejä, pelkkä tyyppi II:n estäminen ei täysin sammuta paikallista DHT-tuotantoa. Tämä on yksi syy siihen, miksi dutasteridi — joka estää tyyppejä I ja II samanaikaisesti — näyttää paremman tehon suorissa vertailututkimuksissa (Shanshanwal & Dhurat, 2017). Palaamme tähän tehoa käsittelevässä osiossa.

Vaikutus hormoneihin

Testosteroni → DHT -muunnoksen vähentyminen kulkee mekaanisesti käsi kädessä seerumin testosteronin lievän nousun kanssa (noin +18–19 % 6 kuukauden kohdalla), koska testosteroni, joka ei enää muunnu DHT:ksi, kertyy verenkiertoon. Tämä maltillinen nousu ei tuo mukanaan merkittäviä muutoksia LH:hon tai FSH:hon, mikä osoittaa, ettei finasteridi vaikuta hypotalamus–aivolisäke–sukurauhasakseliin (Roberts et al., 1999).

Finasteridi laskee lisäksi hieman PSA:ta (eturauhasspesifinen antigeeni), mikä on syytä ottaa huomioon, jos eturauhassyövän seulontaa harkitaan: finasteridin aikaisia PSA-arvoja on tulkittava tämä vaikutus huomioiden (Roberts et al., 1999).

Yhteenveto:

Finasteridin optimaalista annosta AGA:lle ei valittu sattumanvaraisesti. Se perustuu kahteen erilliseen rinnakkain toteutettuun kliiniseen tutkimukseen: pilottitutkimukseen ja annosvastetutkimukseen, jotka yhdessä arvioivat laajan annoskirjon 0,01 mg:sta 5 mg:aan päivässä (Roberts et al., 1999).

Pilottitutkimus

Ensimmäinen tutkimus (pilotti) satunnaisti 227 miestä 18–36-vuotiaana 12 kuukauden kaksoissokkoutettuun lumekontrolloituun tutkimukseen, jossa verrattiin finasteridi 5 mg/päivä lumelääkkeeseen. Se osoitti todistelun periaatteen: finasteridi lisää todella hiusten määrää AGA:sta kärsivillä miehillä (Roberts et al., 1999).

Annosvastetutkimus

Toinen tutkimus satunnaisti 466 miestä 6 kuukauden kaksoissokkoutettuun lumekontrolloituun tutkimukseen (kuuden kuukauden jatkolla), jossa testattiin annoksia 1 mg, 0,2 mg ja 0,01 mg/päivä. Tavoitteena oli kuvata annos-vastesuhde alle 5 mg:n annoksilla (Roberts et al., 1999).

Tulokset annoksittain:

Datasta nousee esiin useita tärkeitä havaintoja (Roberts et al., 1999):

Ensinnäkin annos 0,01 mg on kliinisesti tehoton: sen tulokset vastaavat lumelääkettä sekä hiusten laskennassa että subjektiivisissa kriteereissä.

Toiseksi annos 0,2 mg on aktiivinen mutta jää alle 1 mg:n: se laskee seerumin DHT:tä samalla tavalla mutta ei yllä merkittävään parannukseen kaikilla potilaiden itsearvioinnin kriteereillä eikä yleiskuvissa samalle tasolle kuin 1 mg.

Kolmanneksi — ja tämä on tärkein havainto — annokset 1 mg ja 5 mg tuottavat tilastollisesti samanarvoiset tulokset kaikilla tehokriteereillä. Nettohiusten lisäys lumelääkkeeseen verrattuna on 84 hiusta 1 mg:llä (69 − (−15)) ja 86 hiusta 5 mg:llä (66 − (−20)) — huomattavan samanlaiset luvut. Syy on, että DHT:n esto on jo lähes maksimaalista 1 mg:n annoksella: siirtyminen 5 mg:aan ei tuo merkittävää lisälaskua.

Yhteenveto annoksesta: 1 mg/päivä on optimaalinen annos. Se tarjoaa parhaan tasapainon maksimaalisen tehon ja mahdollisimman pienen systeemisen altistuksen välillä. Alle 0,2 mg:aan meneminen on käytännössä sama kuin ei hoitaisi lainkaan; 5 mg:aan nostaminen ei tuo hiuksille lisähyötyä (Roberts et al., 1999).

Oraalisen finasteridi 1 mg:n tehoa on arvioitu eri tutkimuksissa useiden toisiaan täydentävien näkökulmien kautta: objektiivinen hiusten laskenta (makrofotografia), tutkijan arvio, potilaan itsearvio ja sokkoutetun ihotautiasiantuntijaraadin tulkitsema yleiskuva.

Teho päälaella

Robertsin ym. (1999) tutkimus on viite arvioitaessa tehoa päälaella. Se seurasi 693 miestä 18–36-vuotiaana, joilla oli Hamilton–Norwood III päälaki tai IV -luokan AGA, jaettuna kahden tutkimuksen (pilotti ja annosvaste) välillä.

Hiusten laskenta:

6 kuukauden kohdalla finasteridi 1 mg -ryhmä saa keskimäärin 69 hiusta lisää halkaisijaltaan 2,54 cm:n ympyrän alueella (noin 5,1 cm²) päälaella, kun taas lumeryhmä menettää 15. Ero on selvä 84 hiusta finasteridin hyväksi. 12 kuukauden kohdalla lisäys yltää 85 hiukseen finasteridiryhmässä, kun taas lumeryhmässä menetys on 20 (Roberts et al., 1999).

Tutkijan arvio

Tutkijan parantuneiksi arvioimien potilaiden osuus nousee finasteridiryhmässä 75 %:sta 6 kuukauden kohdalla 91 %:iin 12 kuukauden kohdalla — merkki vaikutuksesta, joka vahvistuu ajan myötä. Lumeryhmässä osuus taas laskee 51 %:sta 46 %:iin, mikä osoittaa sairauden luonnollista etenemistä ilman hoitoa (Roberts et al., 1999).

Yleiskuvat

Sokkoutettu yleiskuvien arviointi vahvistaa objektiiviset tiedot: 12 kuukauden kohdalla 54 % finasteridipotilaista arvioidaan parantuneiksi verrattuna vain 3 %:iin lumeryhmässä (Roberts et al., 1999).

Teho otsan alueella

Otsan alue (päänahan etu- ja keskiosa) on usein ensimmäinen näkyvä vyöhyke ja potilaita eniten huolestuttava. Leydenin ym. (1999) tutkimus arvioi juuri tämän vyöhykkeen 326 miehellä 18–40-vuotiaana, joilla oli lievä tai kohtalainen otsan alueen hiustenlähtö, päälaen vaurioituneena tai ilman.

Hiusten laskenta

12 kuukauden kohdalla hiusten keskimääräinen määrä 1 cm²:n ympyrän alueella nousee 9,6 hiuksella finasteridiryhmässä, kun se laskee 2,0 hiuksella lumeryhmässä — nettoero 11,6 hiusta (p < 0,001). Parannus näkyy jo 6 kuukauden kohdalla ja pysyy 24 kuukauden kohdalla potilailla, jotka jatkoivat hoitoa avoimessa jatko-osiossa (Leyden et al., 1999).

Tämä lisäys saattaa vaikuttaa vaatimattomalta päälaen dataan verrattuna, mutta se selittyy menetelmällä: otsan laskennat tehdään aktiivisen thinningin alueilla, joilla tiheys on vielä suhteellisen säilynyt (keskimäärin 215 hiusta/cm²), kun taas päälaen laskennat tehdään kaljun alueen reunalla, missä tiheys on jo hyvin pieni. Absoluuttisina lukuina otsan lisäys on siis vähemmän näyttävä, mutta kliinisesti aivan yhtä merkittävä.

Yksityiskohtaiset tulokset 12 kuukauden kohdalla:

12 kuukauden kohdalla 70 %:lla finasteridipotilaista ei ollut uutta otsan lähtöä, kun taas 44 % lumepotilaista jatkoi hiusten menettämistä (Leyden et al., 1999).

Potilaiden itsearvio tuo mielenkiintoisen näkökulman: jo kolmannesta kuukaudesta lähtien finasteridipotilaat kertovat merkittävästä parannuksesta hiusten yleisilmeessä ja lähdön hidastumisessa.

Oraalinen finasteridi vs paikallinen minoksidiili 5 %

Arcan ym. (2004) satunnaistettu vertailututkimus on yksi harvoista, joissa miesten AGA:n kaksi pääasiallista hoitoa on asetettu vastakkain vuoden ajaksi. Siinä oli 65 miestä 18–50-vuotiaana, joilla oli lievä tai vaikea AGA (Hamilton–Norwood-modifikaatiossa luokka II–V), jaettuna kahteen ryhmään: 40 potilasta sai oraalista finasteridi 1 mg/päivä ja 25 paikallista minoksidiili 5 % kahdesti päivässä.

Kliiniset tulokset 12 kuukauden kohdalla

Ero kahden ryhmän välillä on tilastollisesti merkitsevä (p < 0,05). Muutama seikka on syytä nostaa esiin (Arca et al., 2004): finasteridi tuottaa tiheän uudelleenkasvun 15 %:lla potilaista — tulos, jota ei esiinny minoksidiiliryhmässä. Minoksidiili puolestaan liittyy jatkuvaan hiustenlähtöön 28 %:lla potilaista, kun finasteridin vastaava luku on vain 3 % — mikä osoittaa, että minoksidiili pysäyttää sairauden etenemisen heikommin.

Myös biologiset tiedot vahvistavat molekyylien erilaiset vaikutusmekanismit: finasteridin aikana kokonaistestosteroni nousee hieman, ja vapaa testosteroni sekä PSA laskevat — mikä heijastaa entsyymin estoa. Minoksidiilin aikana hormonaalisia muutoksia ei havaita, mikä sopii sen ei-hormonaaliseen vaikutustapaan (Arca et al., 2004).

Kysymys oraalisen ja paikallisen finasteridin vertailusta on suhteellisen tuore. Paikallinen valmistemuoto kehitettiin ajatuksella säilyttää finasteridin teho hiuksiin ja samalla rajata voimakkaasti systeeminen altistus — ja siten koko kehon DHT:n vähenemiseen liittyvät mahdolliset haittavaikutukset.

Viitetutkimus aiheeseen on Piraccinin ym. (2022) satunnaistettu kaksoissokkoutettu vaiheen III kaksoislumelääketutkimus, joka toteutettiin 24 viikon aikana 45 keskuksessa Euroopassa 458 miehelle, joilla oli Hamilton–Norwood III päälaki–V AGA.

Tutkimusprotokolla

Potilaat jaettiin kolmeen ryhmään suhteessa 2:2:1:

• Paikallinen finasteridi 0,25 % suihkeena (1–4 suihketta päivässä kaljuuntumisen laajuuden mukaan) + oraalinen lume
• Paikallinen lume + oraalinen lume
• Paikallinen lume + oraalinen finasteridi 1 mg (Propecia®)

Tämä kaksoissokkoutettu asetelma kaksoislumelääkkeellä on erityisen vankka: kumpikaan osapuoli, ei potilaat eivätkä tutkijat, tiennyt, mitä aktiivista hoitoa annettiin — havaintoharha suljettiin näin pois.

‍Hiustehon tulokset 24 viikon kohdalla

* p < 0,001 vs lumelääke (Piraccini et al., 2022).

Molemmat aktiiviset valmistemuodot tuottavat numeerisesti samankaltaiset tulokset hiusten lisäyksessä — ja molemmat ovat tilastollisesti lumelääkettä parempia. Kahden aktiivisen valmistemuodon välinen ero ei ole tilastollisesti merkitsevä.

Systeeminen altistus ja vaikutus DHT:hen: suuri ero

Juuri tässä on kahden valmistemuodon todellinen ero. Hiusten teho on verrattavissa, mutta systeeminen finasteridialtistus on aivan erilainen (Piraccini et al., 2022):

Finasteridin plasman huippupitoisuudet ovat paikallisella valmistemuodolla yli 100 kertaa pienemmät. Se johtaa pienempään seerumin DHT:n laskuun (34,5 % vs 55,6 %) — mikä selittää, miksi systeeminen vaikutus ja siten mahdolliset seksuaaliset haittavaikutukset ovat paikallisen muodon kanssa pienempiä.

Haittavaikutukset valmistemuodon mukaan

Suuntaus vähempiin seksuaalisiin haittavaikutuksiin paikallisen muodon kanssa (2,8 % vs 4,8 %) sopii yhteen alemman systeemisen altistuksen kanssa, vaikka ero ei saavutakaan tilastollista merkitsevyyttä tässä tutkimuksessa (Piraccini et al., 2022).

Miten valita kahden valmistemuodon välillä?

Valinta suun kautta otettavan ja paikallisesti käytettävän finasteridin välillä ei riipu tehosta – ne ovat siinä suhteessa yhtä hyviä – vaan siedettävyyden, käytännöllisyyden ja henkilökohtaisten mieltymysten välisestä tasapainoilusta:

Haittavaikutukset ovat luultavasti se, joka painaa eniten oraalista finasteridia harkitsevien potilaiden mielessä. On tärkeää erottaa se, mitä satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset osoittavat — luotettavimmat tiedot —, ja käytännön havainnot, jotka joskus tavoittavat harvinaisempia mutta vakavampia tapauksia.

Seksuaaliset haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa

Satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa finasteridin haittavaikutukset ovat pääosin seksuaalisia. Niiden kokonaisesiintyvyys on matala, ja useimmissa tapauksissa ne ovat palautuvia, kun hoito lopetetaan.

Robertsin ym. (1999) tiedot — pilotti- ja annosvastetutkimukset:

Huomionarvoista: tässä tutkimuksessa alentuneen libidon osuus on numeerisesti korkeampi lumeryhmässä (3,0 %) kuin finasteridiryhmässä (1,7 %). Tämä havainnollistaa nocebo-ilmiötä — huoli lääkkeen ottamisesta voi itsessään aiheuttaa seksuaalisia haittavaikutuksia riippumatta mistään todellisesta farmakologisesta vaikutuksesta (Shanshanwal & Dhurat, 2017).

Piraccinin ym. (2022) tiedot — oraalisen vs paikallisen vertailu

Arcan ym. (2004) tiedot — vertailu vs minoksidiili

Arcan ym. havaitsema 15 % on korkeampi kuin muissa tutkimuksissa, mikä johtuu todennäköisesti keräysmenetelmästä (suora kyselylomake jokaisella käynnillä) — menetelmä, joka tavoittaa lievät vaikutukset paremmin kuin tutkimukset, joissa potilaat ilmoittavat haittavaikutukset spontaanisti. Kaikki vaikutukset katosivat hoidon lopettamisen jälkeen (Arca et al., 2004).

Shanshanwal & Dhuratin (2017) tiedot — finasteridin vs dutasteridin vertailu:

Kaksi molekyyliä esittävät vertailukelpoiset seksuaalisten haittavaikutusten profiilit ilman tilastollisesti merkitsevää eroa niiden välillä (Shanshanwal & Dhurat, 2017).

Haittavaikutusten säilyminen hoidon lopettamisen jälkeen

Tärkeä seikka, joka ei tule suoraan esiin siteeratuissa tutkimuksissa, mutta josta on keskusteltu lääketieteellisessä kirjallisuudessa: käytännössä on raportoitu tapauksia seksuaalisesta toimintahäiriöstä, joka jatkuu hoidon lopettamisen jälkeen — nimellä Post-Finasteride Syndrome (PFS). Ilmiö pysyy kiistanalaisena todellisen esiintyvyyden ja mekanismien osalta, mutta se oikeuttaa selkeän tiedottamisen potilaille ennen aloitusta. Finasteridin määräämisen ja seurannan on tapahduttava vain lääkärin toimesta.

Vaikutus muihin biologisiin muuttujiin

Kliinisissä tutkimuksissa on järjestelmällisesti mitattu finasteridin vaikutusta biologisten muuttujien joukkoon. Tulokset ovat rauhoittavia:

Finasteridin aiheuttama PSA:n lasku on tunnettu ja dokumentoitu: se voi peittää kohonneen PSA-arvon eturauhassyövän seulonnassa. Lääkäreiden on huomioitava tämä tulosten tulkinnassa (Roberts et al., 1999).

Oraalinen finasteridi on tehokas hoito, mutta se ei sovi kaikille profiilille. Arviointi perustuu useisiin kliinisiin, biologisiin ja henkilökohtaisiin kriteereihin.

Ihanteellisen ehdokkaan profiili

Vasta-aiheet ja varotoimet

Geneettiset ja etniset muuttujat

Vähemmän tunnettu mutta kliinisesti oleellinen seikka: finasteridin tulokset voivat vaihdella väestön mukaan SRD5A2-geenin geneettisten polymorfismien vuoksi — geenin, joka koodaa 5-alfa-reduktaasi tyyppi II:ta.

Tutkimuksessaan Shanshanwal & Dhurat (2017) havaitsivat, että finasteridivaste oli heikompi heidän intialaisessa väestössään verrattuna muilla etnisillä ryhmillä julkaistuihin tietoihin. He katsovat tämän osittain johtuvan V89L-polymorfismista (valiinin korvaaminen leusiinilla asemassa 89), joka vähentää 5-AR:n entsyymiaktiivisuutta ja siten finasteridin vaikutusta.

Ikä ja kaljuuntumisen vaihe

Finasteridi toimii tehokkaimmin alueilla, joissa aktiivinen miniaturisaatio on käynnissä ja karvatupet ovat vielä elossa mutta kutistumassa. Alueilla, jotka ovat olleet täysin kaljuja useiden vuosien ajan, karvatupet voivat olla lopullisesti surkastuneet eivätkä enää reagoi hoitoon.

Tutkimukset osoittavat myös, että teho on hieman parempi nuoremmilla potilailla, joiden AGA on vähemmän edenneessä vaiheessa ja joiden karvatupet ovat vielä paremmassa kunnossa. Vielä yksi syy olla lykkäämättä hoidon aloitusta.

Yli 25 vuotta hyväksynnän jälkeen oraalinen finasteridi on edelleen miesten androgeenisen hiustenlähdön viitehoito. Sen teho on vankasti dokumentoitu: selkeä hiusten lisäys päälaella (+85 hiusta 12 kuukauden kohdalla vs −20 lumeella, Roberts et al., 1999) ja otsan alueella (+9,6 hiusta/cm² vs −2,0 lumeella, Leyden et al., 1999), vaikutuksella, joka vahvistuu ajan myötä ja säilyy niin kauan kuin hoito jatkuu.

Sen siedettävyysprofiili kliinisissä tutkimuksissa on kokonaisuudessaan suotuisa: seksuaaliset haittavaikutukset koskettavat vähemmistöä potilaista (4–5 % vs 3 % lumeella) ja ovat suurimmassa osassa tapauksia palautuvia hoidon lopettamisen jälkeen. Post-Finasteride Syndromen mahdollisuus — kiistanalainen, mutta käytännössä raportoitu — oikeuttaa kuitenkin tiukan lääketieteellisen seurannan ja selkeän tiedottamisen potilaille.

Paikallisen valmistemuodon kehitys (Piraccini et al., 2022) tarjoaa nyt vaihtoehdon potilaille, jotka haluavat rajoittaa systeemistä altistusta, samanarvoisella hiustehossa ja yli 100 kertaa pienemmällä plasma-altistuksella. Valinta kahden valmistemuodon välillä on punnitseminen käyttömukavuuden (päivittäinen tabletti vs paikallinen levitys vaikutusaikoineen) ja systeemisen siedettävyysprofiilin välillä.

‍

1. Roberts JL et al. (1999). Clinical dose ranging studies with finasteride, a type 2 5α-reductase inhibitor, in men with male pattern hair loss. J Am Acad Dermatol, 41:555–63.
2. Leyden J et al. (1999). Finasteride in the treatment of men with frontal male pattern hair loss. J Am Acad Dermatol, 40:930–7.
3. Arca E et al. (2004). An open, randomized, comparative study of oral finasteride and 5% topical minoxidil in male androgenetic alopecia. Dermatology, 209:117–125.
4. Shanshanwal SJS & Dhurat RS. (2017). Superiority of dutasteride over finasteride in hair regrowth and reversal of miniaturization in men with androgenetic alopecia. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 83:47–54.
5. Piraccini BM et al. (2022). Efficacy and safety of topical finasteride spray solution for male androgenetic alopecia: a phase III, randomized, controlled clinical trial. JEADV, 36:286–294.