Alt om oral finasterid

Androgen alopeci (AGA) — bedre kendt som mandligt hårtab — er den mest udbredte form for hårtab hos mænd. Det er en genetisk betinget lidelse, kendetegnet ved den gradvise omdannelse af terminalhår (tykke, pigmenterede, lange) til intermediære hår og derefter til vellushår (fine, korte, svagt pigmenterede), under den kombinerede påvirkning af en genetisk disposition og cirkulerende androgener (Shanshanwal & Dhurat, 2017).

I årtier var topisk minoxidil den eneste tilgængelige medicinske behandling — en vasodilator, hvis virkningsmekanisme på hårsækkene stadig kun delvist er belyst. Den virkede på symptomerne, ikke på den hormonelle årsag til tabet.

Finasterid markerer et paradigmeskift: det er det første perorale lægemiddel, der direkte angriber den hormonelle mekanisme bag AGA. Det tilhører klassen af 5-alfa-reduktasehæmmere (5-ARI) — 5-alfa-reduktase er et nøgleenzym i androgenmetabolismen.

Oprindeligt udviklet i en dosis på 5 mg/dag (Proscar®) til behandling af godartet prostataforstørrelse siden 1992, blev finasterid derefter undersøgt i lavere doser mod AGA. I december 1997 godkendte den amerikanske FDA finasterid 1 mg/dag (Propecia®) som behandling af mandlig androgen alopeci — en beslutning baseret på et fuldstændigt program med multicenter-kliniske studier (Roberts et al., 1999).

I Frankrig fås finasterid 1 mg på recept, både som originalpræparat (Propecia®) og som generisk lægemiddel. Det refunderes i visse tilfælde af prostataforstørrelse (i 5 mg-dosen), men ikke i AGA-indikationen.

Et vigtigt punkt: oral finasterid helbreder ikke androgen alopeci. Den kontrollerer forløbet, så længe behandlingen fortsætter. Ved ophør bliver hårsækkene igen DHT-følsomme, og hårtabet vender gradvist tilbage — normalt inden for 6 til 12 måneder efter ophør.

For at forstå, hvordan finasterid virker, må du først forstå DHT's centrale rolle i androgen alopeci.

DHT's rolle

Dihydrotestosteron (DHT) er et androgen, der er afledt af testosteron. Det produceres lokalt i perifere væv — herunder hårsækkene — via et enzym: 5-alfa-reduktase (5-AR). DHT binder sig til androgenreceptorerne i hårsækkens celler, og det er denne binding, der hos genetisk disponerede personer udløser miniaturiseringsprocessen.

Beviset for DHT's centrale rolle kommer fra en naturlig iagttagelse: mænd med en genetisk mangel på 5-alfa-reduktase type II har meget lave cirkulerende DHT-niveauer på trods af normale eller høje testosteronniveauer — og de udvikler hverken androgen alopeci eller prostatasygdom (Roberts et al., 1999). Denne iagttagelse inspirerede direkte udviklingen af finasterid.

De tre isoenzymer af 5-AR

Der findes tre isoenzymer af 5-alfa-reduktase, hver med en specifik vævsfordeling (Shanshanwal & Dhurat, 2017):

Finasterid hæmmer selektivt og kompetitivt type II-isoenzymet. Ved at blokere dette enzym i hårsækkene sænker det den lokale omdannelse af testosteron til DHT, hvilket reducerer DHT-koncentrationerne både i hårbunden og i det almindelige kredsløb (Roberts et al., 1999).

De mekanistiske grænser for finasterid vs dutasterid

Denne selektivitet for type II er både en styrke og en begrænsning. Fordi både type I- og type II-isoenzymer findes i hårsækkene, undertrykker en hæmning af kun type II ikke fuldt ud den lokale DHT-produktion. Det er en af grundene til, at dutasterid — som hæmmer type I og type II samtidigt — viser bedre effekt i direkte sammenligningsstudier (Shanshanwal & Dhurat, 2017). Vi vender tilbage til det i afsnittet om effekt.

Påvirkning af hormonerne

Den reducerede omdannelse af testosteron → DHT ledsages mekanisk af en let stigning i serumtestosteron (omkring +18–19 % ved 6 måneder), fordi det testosteron, der ikke længere omdannes til DHT, ophobes i kredsløbet. Denne moderate stigning ledsages ikke af betydelige ændringer i LH eller FSH, hvilket viser, at finasterid ikke påvirker hypothalamus–hypofyse–gonade-aksen (Roberts et al., 1999).

Finasterid sænker desuden PSA (prostataspecifikt antigen) let, hvilket skal tages i betragtning, hvis en prostatakræftscreening overvejes: PSA-værdier under finasterid skal fortolkes med denne effekt i baghovedet (Roberts et al., 1999).

Sammenfattet:

Flere vigtige konklusioner træder frem af disse data (Roberts et al., 1999):

For det første er dosen 0,01 mg klinisk uden effekt: resultaterne svarer til placebo, både på hårtælling og på de subjektive kriterier.

For det andet er dosen 0,2 mg aktiv, men ligger under 1 mg: den giver en tilsvarende sænkning af serum-DHT, men når ikke en signifikant forbedring på alle kriterier i patienternes selvbedømmelse eller på den globale fotografi på samme niveau som 1 mg.

For det tredje — og det er det vigtigste punkt — giver doserne 1 mg og 5 mg statistisk ligeværdige resultater på alle effektkriterier. Netto-hårøgningen i forhold til placebo er 84 hår for 1 mg (69 − (−15)) og 86 hår for 5 mg (66 − (−20)) — bemærkelsesværdigt ens tal. Forklaringen er, at DHT-hæmningen allerede er tæt på maksimum ved 1 mg: at gå op til 5 mg giver ingen betydelig yderligere reduktion.

Konklusion om dosen: 1 mg/dag er den optimale dosis. Den giver den bedste balance mellem maksimal effekt og mindst mulig systemisk eksponering. At gå under 0,2 mg svarer i praksis til ikke at behandle; at gå op til 5 mg giver ingen ekstra gevinst for håret (Roberts et al., 1999).

Effekten af oral finasterid 1 mg er blevet vurderet ud fra flere komplementære akser i de forskellige studier: den objektive hårtælling (makrofotografi), investigators bedømmelse, patientens selvbedømmelse og den globale fotografi, tolket blindt af et panel af dermatologiske eksperter.

Effekt på issen

Studiet af Roberts et al. (1999) er referencen for vurderingen af effekten på issen. Det fulgte 693 mænd mellem 18 og 36 år med AGA af grad Hamilton–Norwood III isse eller IV, fordelt mellem de to studier (pilot og dosisstudie).

Hårtælling:

Ved 6 måneder vinder finasterid 1 mg-gruppen i gennemsnit 69 hår i et cirkulært område på 2,54 cm i diameter (cirka 5,1 cm²) på issen, mens placebogruppen mister 15. Det giver en klar nettoforskel på 84 hår til finasteridens fordel. Ved 12 måneder når gevinsten 85 hår i finasteridgruppen mod et tab på 20 i placebogruppen (Roberts et al., 1999).

Investigators bedømmelse:

Andelen af patienter, der bedømmes som forbedrede af investigator, stiger fra 75 % ved 6 måneder til 91 % ved 12 måneder i finasteridgruppen — et tegn på en effekt, der forstærkes over tid. I placebogruppen falder tallet derimod fra 51 % til 46 %, hvilket viser sygdommens naturlige forløb uden behandling (Roberts et al., 1999).

Global fotografi:

Den blindede vurdering af de globale fotografier bekræfter de objektive data: ved 12 måneder bedømmes 54 % af finasteridpatienterne som forbedrede sammenlignet med kun 3 % i placebogruppen (Roberts et al., 1999).

Effekt i pandelinjen

Pandelinjen (den forreste og midterste del af hårbunden) er ofte den første synlige zone og den, der bekymrer patienterne mest. Studiet af Leyden et al. (1999) vurderede specifikt denne zone på 326 mænd mellem 18 og 40 år med let til moderat frontalt hårtab, med eller uden inddragelse af issen.

Hårtælling:

Ved 12 måneder stiger det gennemsnitlige antal hår i et cirkulært område på 1 cm² med 9,6 hår i finasteridgruppen, mens det falder med 2,0 hår i placebogruppen — en nettoforskel på 11,6 hår (p < 0,001). Forbedringen er synlig allerede ved 6 måneder og fastholdes ved 24 måneder hos patienter, der fortsatte behandlingen i den åbne forlængelse (Leyden et al., 1999).

Gevinsten kan virke beskeden sammenlignet med data fra issen, men det skyldes metoden: frontale tællinger foretages i zoner med aktivt thinning, hvor tætheden stadig er relativt bevaret (gennemsnitligt 215 hår/cm²), mens tællingerne på issen foretages i kanten af det skaldede område, hvor tætheden allerede er meget lav. I absolutte tal er den frontale gevinst altså mindre spektakulær, men klinisk lige så meningsfuld.

Detaljerede resultater ved 12 måneder:

Ved 12 måneder havde 70 % af patienterne under finasterid intet nyt frontalt hårtab, mod 44 % af placebopatienterne, der fortsat mistede hår (Leyden et al., 1999).

Patienternes selvbedømmelse tilføjer en interessant vinkel: allerede fra tredje måned rapporterer finasteridpatienterne en signifikant forbedring af det generelle hårudseende og af et bremset hårtab.

Oral finasterid vs topisk minoxidil 5 %

Det randomiserede sammenligningsstudie af Arca et al. (2004) er et af de få, der har sat de to hovedbehandlinger af mandlig AGA op mod hinanden direkte over et år. Det omfattede 65 mænd mellem 18 og 50 år med let til svær AGA af grad II til V ifølge den modificerede Hamilton–Norwood-klassificering, fordelt i to grupper: 40 patienter under oral finasterid 1 mg/dag og 25 under topisk minoxidil 5 % to gange dagligt.

Kliniske resultater ved 12 måneder:

Forskellen mellem de to grupper er statistisk signifikant (p < 0,05). Nogle punkter fortjener at blive fremhævet (Arca et al., 2004): finasterid giver tæt gendannelse hos 15 % af patienterne, et resultat der mangler i minoxidilgruppen. Minoxidil er derimod forbundet med fortsat hårtab hos 28 % af patienterne mod kun 3 % for finasterid — hvilket viser, at minoxidil er mindre effektiv til at standse sygdommens progression.

De biologiske data bekræfter også de to molekylers forskellige virkningsmekanismer: under finasterid stiger totalt testosteron let, mens frit testosteron og PSA falder, hvilket afspejler enzymhæmningen. Under minoxidil ses ingen hormonel ændring, hvilket er i overensstemmelse med dens ikke-hormonelle virkningsmåde (Arca et al., 2004).

Spørgsmålet om sammenligningen mellem oral og topisk finasterid er forholdsvis nyt. Den topiske formulering er udviklet med det formål at bevare finasteridens effekt på håret og samtidig kraftigt begrænse den systemiske eksponering — og dermed de potentielle bivirkninger forbundet med en kropsomspændende DHT-sænkning.

Referencestudiet på området er det randomiserede dobbeltblindede fase III-studie med dobbelt placebo af Piraccini et al. (2022), gennemført over 24 uger på 45 centre i Europa hos 458 mænd med AGA af grad Hamilton–Norwood III isse til V.

Studieprotokol

Patienterne blev fordelt i tre grupper i forholdet 2:2:1:

• Topisk finasterid 0,25 % som spray (1 til 4 pumpetryk dagligt afhængigt af hårtabets omfang) + oral placebo
• Topisk placebo + oral placebo
• Topisk placebo + oral finasterid 1 mg (Propecia®)

Denne dobbeltblindede design med dobbelt placebo er særligt robust: hverken patienter eller investigatorer vidste, hvilken aktiv behandling der blev givet — perceptionsbias var dermed udelukket.

‍HHåreffekt ved 24 uger:

* p < 0,001 vs placebo (Piraccini et al., 2022).

Begge aktive formuleringer giver numerisk lignende resultater på hårøgning — og begge er statistisk overlegne placebo. Forskellen mellem de to aktive formuleringer er ikke statistisk signifikant.

Systemisk eksponering og effekt på DHT: en stor forskel

Det er her, den reelle forskel mellem de to formuleringer ligger. Håreffekten er sammenlignelig, men den systemiske eksponering for finasterid er radikalt forskellig (Piraccini et al., 2022):

De maksimale plasmakoncentrationer af finasterid er mere end 100 gange lavere med den topiske formulering. Det giver en fladere serum-DHT-sænkning (34,5 % vs 55,6 %) — hvilket forklarer, hvorfor den systemiske effekt, og dermed de potentielle seksuelle bivirkninger, er mindre med den topiske form.

Bivirkninger per formulering:

Tendensen mod færre seksuelle bivirkninger med den topiske form (2,8 % vs 4,8 %) passer med den lavere systemiske eksponering, selv om forskellen ikke når statistisk signifikans i dette studie (Piraccini et al., 2022).

Hvordan vælger man mellem de to formuleringer?

Valget mellem oral og topisk finasterid handler ikke om effekt — der er de ligeværdige — men om en afvejning mellem toleranceprofil, brugervenlighed og personlige præferencer:

Spørgsmålet om bivirkninger er formentlig det, der vejer tungest for patienter, der overvejer oral finasterid. Det er vigtigt at skelne mellem, hvad de randomiserede kontrollerede studier viser — de mest pålidelige data — og observationer fra praksis, som af og til fanger sjældnere men alvorligere tilfælde.

Seksuelle bivirkninger i kliniske studier

I randomiserede placebokontrollerede studier er finasteridens bivirkninger overvejende af seksuel karakter. Deres samlede hyppighed er lav, og i de fleste tilfælde er de reversible ved ophør af behandlingen.

Data fra Roberts et al. (1999) — pilot- og dosisstudier:

Bemærkelsesværdigt: i dette studie er andelen af nedsat libido numerisk højere i placebogruppen (3,0 %) end i finasteridgruppen (1,7 %). Det illustrerer nocebo-effekten — bekymringen ved at tage et lægemiddel kan i sig selv udløse seksuelle bivirkninger, uafhængigt af enhver reel farmakologisk virkning (Shanshanwal & Dhurat, 2017).

Data fra Piraccini et al. (2022) — sammenligning oral vs topisk:

Data fra Arca et al. (2004) — sammenligning vs minoxidil:

De 15 %, som Arca et al. observerede, er højere end i andre studier, formentlig på grund af dataindsamlingsmetoden (direkte spørgeskema ved hvert besøg) — en metode, der har tendens til at fange milde effekter bedre end studier, hvor patienter spontant rapporterer bivirkninger. Alle effekterne forsvandt ved ophør af behandlingen (Arca et al., 2004).

Data fra Shanshanwal & Dhurat (2017) — sammenligning finasterid vs dutasterid:

De to molekyler viser sammenlignelige profiler af seksuelle bivirkninger uden statistisk signifikant forskel mellem dem (Shanshanwal & Dhurat, 2017).

Vedvarende bivirkninger efter ophør

Et vigtigt punkt, som ikke fremgår direkte af de citerede studier, men som diskuteres i den medicinske litteratur: i praksis er der rapporteret tilfælde af seksuel dysfunktion, der vedvarer efter ophør af behandlingen, under betegnelsen Post-Finasteride Syndrome (PFS). Fænomenet forbliver kontroversielt med hensyn til reel prævalens og mekanismer, men berettiger en klar oplysning til patienterne inden opstart. Finasterid må kun ordineres og følges op af en læge.

Påvirkning af andre biologiske parametre

De kliniske studier har systematisk målt finasteridens påvirkning af et batteri af biologiske parametre. Resultaterne er beroligende:

PSA-sænkningen under finasterid er kendt og dokumenteret: den kan maskere en forhøjet PSA-værdi under en prostatakræftscreening. Læger skal tage højde for dette i fortolkningen af resultaterne (Roberts et al., 1999).

Oral finasterid er en effektiv behandling, men den passer ikke til alle profiler. Vurderingen bygger på flere kliniske, biologiske og personlige kriterier.

Profil for den ideelle kandidat

Kontraindikationer og forholdsregler

Genetiske og etniske variabler

Et mindre kendt, men klinisk relevant punkt: finasteridresultaterne kan variere mellem populationer på grund af genetiske polymorfismer i SRD5A2-genet, der koder for 5-alfa-reduktase type II.

I deres studie iagttog Shanshanwal & Dhurat (2017), at responsen på finasterid var dårligere i deres indiske population sammenlignet med data publiceret på andre etniske grupper. De tilskriver dette delvist V89L-polymorfismen (udskiftning af valin med leucin i position 89), som reducerer 5-AR's enzymaktivitet og dermed effekten af finasterid.

Alder og skaldethedens stadie

Finasterid virker bedst i områder med aktiv miniaturisering, hvor hårsækkene stadig lever men skrumper. I områder, der har været helt skaldede i flere år, kan hårsækkene være definitivt atrofieret og ikke længere reagere på behandlingen.

Studierne viser desuden, at effekten er lidt bedre hos yngre patienter, hvis AGA er på et mindre fremskredent stadie, og hvis hårsække stadig er i bedre stand. Endnu en grund til ikke at udskyde behandlingen.

Mere end 25 år efter godkendelsen er oral finasterid fortsat referencebehandlingen for mandlig androgen alopeci. Effekten er solidt dokumenteret: tydelig hårøgning på issen (+85 hår ved 12 måneder vs −20 for placebo, Roberts et al., 1999) og i pandelinjen (+9,6 hår/cm² vs −2,0 for placebo, Leyden et al., 1999), med en effekt der forstærkes over tid og holder ved, så længe behandlingen fortsætter.

Toleranceprofilen i kliniske studier er samlet set gunstig: seksuelle bivirkninger rammer en minoritet af patienterne (4–5 % vs 3 % under placebo) og er reversible ved ophør i det store flertal af tilfældene. Muligheden for et Post-Finasteride Syndrome — kontroversielt, men rapporteret i praksis — berettiger dog en grundig medicinsk opfølgning og klar oplysning til patienterne.

Udviklingen af den topiske formulering (Piraccini et al., 2022) tilbyder nu et alternativ til patienter, der ønsker at begrænse den systemiske eksponering, med ligeværdig håreffekt og en plasmaeksponering, der er mere end 100 gange lavere. Valget mellem de to formuleringer er en afvejning mellem brugervenlighed (daglig tablet vs topisk applicering med virkningstid) og systemisk toleranceprofil.

‍

1. Roberts JL et al. (1999). Clinical dose ranging studies with finasteride, a type 2 5α-reductase inhibitor, in men with male pattern hair loss. J Am Acad Dermatol, 41:555–63.
2. Leyden J et al. (1999). Finasteride in the treatment of men with frontal male pattern hair loss. J Am Acad Dermatol, 40:930–7.
3. Arca E et al. (2004). An open, randomized, comparative study of oral finasteride and 5% topical minoxidil in male androgenetic alopecia. Dermatology, 209:117–125.
4. Shanshanwal SJS & Dhurat RS. (2017). Superiority of dutasteride over finasteride in hair regrowth and reversal of miniaturization in men with androgenetic alopecia. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 83:47–54.
5. Piraccini BM et al. (2022). Efficacy and safety of topical finasteride spray solution for male androgenetic alopecia: a phase III, randomized, controlled clinical trial. JEADV, 36:286–294.