Alt om topisk finasterid

Topisk finasterid opstod ud af en simpel iagttagelse: oral finasterid virker mod androgen alopeci (AGA), men de seksuelle bivirkninger — sjældne i kontrollerede studier, men langt fra ligegyldige — får mange patienter til at tøve. Ideen om en lokal anvendelse fandtes allerede i slutningen af 90'erne, med et klart mål: koncentrere lægemidlets virkning der, hvor den er nødvendig — på hårbunden — og begrænse overgangen til blodkredsløbet.

Det første kliniske studie af topisk finasterid hos mænd blev offentliggjort af Mazzarella et al. i 1997. Det testede en finasteridopløsning på 0,005 % hos 52 patienter i 16 måneder og udgjorde det første proof of concept: en lokal anvendelse kan reducere hårtabet og støtte gendannelsen af hår, uden målbar systemisk optagelse (Mazzarella et al., 1997).

Siden er koncentrationerne steget — fra 0,005 % til 0,1 %, derefter 0,25 % og 1 % — og evidensgrundlaget er blevet betydeligt stærkere, med et randomiseret, dobbeltblindet fase III-studie (Piraccini et al., 2022) som direkte sammenlignede topisk finasterid 0,25 % med oral finasterid 1 mg over 24 uger hos 458 mænd.

I dag findes topisk finasterid i flere former: hydroalkoholisk opløsning, spray, gel. Den mest undersøgte koncentration, og den, der nu regnes for optimal, er 0,25 % — nogle gange alene, nogle gange kombineret med topisk minoxidil i en enkelt opløsning.

Vigtigt at holde fast i: ligesom den orale form helbreder topisk finasterid ikke AGA. Den holder forløbet i skak, så længe behandlingen fortsætter. Ved ophør bliver hårsækkene gradvist følsomme over for DHT igen.

Samme virkningsmekanisme, en anden indgivelsesvej

Topisk finasterid deler virkningsmekanisme med den orale form: det hæmmer 5-alfa-reduktase type II, det enzym, der omdanner testosteron til dihydrotestosteron (DHT) i hårsækkene. DHT er det androgen, der hos genetisk disponerede personer direkte står bag den gradvise miniaturisering af hårsækkene.

Den grundlæggende forskel ligger i indgivelsesvejen. Oralt indtaget optages finasterid i det generelle kredsløb og fordeles til alle væv, der udtrykker 5-alfa-reduktase: hårsække, prostata, hud, fedtvæv, hjerne. Topisk anvendt afsættes lægemidlet direkte på hårbunden og trænger fortrinsvis ind i hårsækkene i de øverste dermale lag, hvilket begrænser den systemiske overgang.

Den farmakologiske logik bag den topiske form

Den topiske tilgang bygger på en grundlæggende iagttagelse: 5-alfa-reduktase type I — som finasterid ikke rammer — dominerer i huden og talgkirtlerne, mens type II — finasterids egentlige mål — er koncentreret i selve hårsækkene. Ved at bringe høje koncentrationer af finasterid direkte til hårsækkene omgår den topiske formulering en teoretisk begrænsning ved den orale form, som hæmmer type II overalt i kroppen, men ikke selektivt kan ramme hårbunden (Mazzarella et al., 1997).

Effekt på DHT: hårbund vs. serum

Det er her kernen i forskellen mellem de to formuleringer ligger. Fase III-studiet af Piraccini et al. (2022) målte samtidig plasmakoncentrationerne af finasterid og serum-DHT-niveauerne i de tre behandlingsgrupper.

Maksimale plasmakoncentrationer er mere end 100 gange lavere med den topiske form end med den orale. Den forskel i systemisk eksponering giver en fladere reduktion af serum-DHT (34,5 % vs 55,6 %), men den er stadig statistisk signifikant mod placebo (p < 0,05 ved alle besøg). Den topiske form sænker altså DHT, men på en mere lokal og mindre systemisk måde (Piraccini et al., 2022).

I studiet af Suchonwanit et al. (2018) gav den kombinerede opløsning finasterid 0,25 % + minoxidil 3 % kun en reduktion af plasma-DHT på 5,7 % ved 24 uger, uden signifikant forskel fra minoxidil alene (p = 0,92). Forfatterne tilskriver denne meget lave værdi evalueringsvarigheden (6 måneder), forskelle i opløsningsmiddel og formuleringsbase samt varierende hudoptagelse mellem formuleringer (Suchonwanit et al., 2018).

Variationen i den systemiske DHT-effekt fra studie til studie viser, hvor meget den galeniske formulering (type opløsningsmiddel, indhold af ethanol og propylenglykol) betyder for, hvor meget finasterid der reelt optages transkutant.

Topisk finasterid er blevet undersøgt i en bred vifte af koncentrationer siden 90'erne. Udviklingen i de kliniske data gør det i dag muligt at pege på den optimale koncentration.

0,25 % regnes i dag for den optimale koncentration, når den follikulære virkning skal maksimeres, og den systemiske optagelse holdes lav. Farmakokinetiske fase I-II-studier (Caserini et al., 2014 og 2016, cit. i Piraccini et al., 2022) har vist, at en daglig anvendelse af 0,25 % giver en reduktion af DHT på hårbunden og i plasmaet svarende til den, oral finasterid 1 mg leverer, med en plasmaeksponering, der i disse tidlige studier lå cirka 9 gange lavere — et tal, der voksede til over 100 gange i fase III-studiet af Piraccini et al. (2022).

Topisk finasterid 0,005 % vs placebo (Mazzarella et al., 1997)

Det første kliniske bevis for topisk finasterids effekt hos mænd stammer fra 1997. I dette enkeltblindede, placebokontrollerede studie påførte 52 patienter (28 mænd og 24 kvinder, 18–38 år) 1 mL af enten en 0,005 % finasteridopløsning eller vehiklen alene to gange dagligt i 16 måneder (Mazzarella et al., 1997).

‍Regrowth results (6-point scale):

Alle patienter i finasterid-gruppen fik en score på 3 eller 4 (let til markant forbedring), mens resultaterne i placebo-gruppen gik fra markant forværring til ingen ændring. 73 % af finasterid-patienterne vurderede deres behandling som „meget effektiv" (score 3/3), mod et flertal af scorer 0–1 i placebo-gruppen (Mazzarella et al., 1997).

Resultater på hårtab (bimånedlig wash-test):

Fra måned 6 bliver forskellen mellem de to grupper signifikant og bliver gradvist tydeligere frem til studiets afslutning. Finasterid-gruppen ser hårtabet falde støt, mens det stiger i placebo-gruppen (Mazzarella et al., 1997).

Værd at bemærke: der blev ikke set nogen ændring i plasmaniveauer af total testosteron, frit testosteron eller DHT i finasterid-gruppen, hvilket udelukker enhver betydelig systemisk optagelse ved denne lave koncentration (Mazzarella et al., 1997).

Topisk finasterid 0,25 % vs placebo og vs oral finasterid (Piraccini et al., 2022)

Fase III-studiet af Piraccini et al. (2022) er det mest omhyggelige studie af topisk finasterid til dato. Det randomiserede 458 mænd med AGA af grad Hamilton–Norwood III vertex til V i et dobbeltblindet design med dobbelt placebo, i forholdet 2:2:1 mellem topisk finasterid 0,25 % (spray, 1–4 pust dagligt), placebo og oral finasterid 1 mg over 24 uger.

Håreffekt (hårgevinst i målområdet, 1 cm²):

** p < 0,001 vs placebo. Forskellen mellem topisk og oral er ikke statistisk signifikant (Piraccini et al., 2022).

Vurdering fra investigator (7-punktsskala, −3 til +3):

* p < 0,001 vs placebo; ** p < 0,005 vs placebo (Piraccini et al., 2022).

Vurdering fra patient (MHGQ — spørgeskema med 7 items, % respondere):

Af spørgeskemaets 6 selvvurderingskriterier når 3 statistisk signifikans til fordel for topisk finasterid vs placebo (Piraccini et al., 2022).

Topisk finasterid 0,25 % + minoxidil 3 % vs minoxidil 3 % alene (Suchonwanit et al., 2018)

Dette dobbeltblindede randomiserede studie inkluderede 40 mænd i alderen 18–60 år med AGA af grad Hamilton–Norwood III vertex til V, ligeligt fordelt mellem en kombineret opløsning af finasterid 0,25 % + minoxidil 3 % (FMX-gruppen) og en opløsning med minoxidil 3 % alene (MX-gruppen), påført to gange dagligt i 24 uger.

Effekt på hårdensitet (trikoskopi, hår/cm²):

Ved 24 uger leverer den kombinerede opløsning cirka 27 hår/cm² mere end minoxidil alene — en overlegenhed på 77 % i densitetsgevinst (Suchonwanit et al., 2018).

Samlet fotografisk vurdering ved 24 uger::

Omkring 90 % af patienterne på den kombinerede opløsning viste en moderat til markant forbedring, mod cirka 39 % i minoxidil-gruppen. Forskellen er statistisk signifikant både i investigatorernes vurdering (p = 0,026) og i patienternes (p = 0,032) (Suchonwanit et al., 2018).

At kombinere topisk finasterid og topisk minoxidil i én opløsning er en særligt interessant tilgang, fordi den samler to molekyler med komplementære virkningsmekanismer: finasterid tackler den hormonelle årsag (sænker DHT), mens minoxidil arbejder på karforsyningen og hårcyklussen (forlænger anagenfasen, stimulerer væksten).

Metaanalysen af Chen et al. (2020) samlede data fra 5 randomiserede kontrollerede studier (i alt 640 patienter), der sammenlignede kombinationsterapien finasterid + topisk minoxidil med hver monoterapi.

Metaanalyseresultater for samlet fotografisk vurdering:

Resultater for andel af markant forbedring:

Resultater for andel af forværring eller ingen ændring:

Disse data viser, at kombinationen ikke kun slår hver monoterapi på samlede fotografiske resultater, men også femdobler chancerne for markant forbedring i forhold til minoxidil alene og gør chancerne 2,6 gange større i forhold til finasterid alene. Samtidig deler den risikoen for slet ingen forbedring eller decideret forværring med en faktor 4 til 11 (Chen et al., 2020).

Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne på moderate og milde forbedringer eller på bivirkninger (Chen et al., 2020).

Bemærk: metaanalysen omfatter studier med topisk finasterid i forskellige koncentrationer (0,1 % og 0,25 %) og minoxidil i 2 %, 3 % eller 5 %. Den optimale koncentration for kombinationen skal afklares nærmere i flere studier, og forfatterne antyder, at 0,25 % finasterid + 5 % minoxidil kunne blive referencekombinationen (Chen et al., 2020).

Et af hovedargumenterne for topisk finasterid er den bedre systemiske tolerabilitet. Data fra de forskellige studier peger i samme retning, selvom bivirkningsprofilerne varierer med koncentration og formulering.

Seksuelle bivirkninger

Data fra Piraccini et al. (2022) — det mest robuste sammenlignende studie:

Raten af seksuelle bivirkninger med topisk finasterid (2,8 %) ligger numerisk under den orale form (4,8 %) og tæt på placebo (3,3 %). Ingen patient i den topiske gruppe stoppede behandlingen af seksuelle grunde, mod 2,4 % i den orale gruppe (Piraccini et al., 2022).

På spørgeskemaet om seksuel funktion (IIEF-2) blev der ikke fundet nogen signifikant forskel mellem topisk og placebo på nogen items ved 12 eller 24 uger (Piraccini et al., 2022).

Data fra Suchonwanit et al. (2018) — kombineret opløsning:

I studiet af opløsningen finasterid 0,25 % + minoxidil 3 % blev der ikke rapporteret nogen seksuel bivirkning i nogen af de to grupper (FMX eller MX) over 24 uger. Ingen alvorlige uønskede hændelser blev observeret (Suchonwanit et al., 2018).

Data fra Mazzarella et al. (1997) — finasterid 0,005 %:

Ved denne meget lave koncentration blev der ikke observeret nogen lokal eller systemisk bivirkning hos nogen patient i finasterid-gruppen over 16 måneders behandling. De biologiske målinger (total testosteron, frit testosteron, DHT) viste ingen ændring i finasterid-gruppen og bekræfter fraværet af betydelig systemisk optagelse ved denne koncentration (Mazzarella et al., 1997).

Lokale bivirkninger (hudreaktioner)

I modsætning til den orale form kan topisk finasterid udløse lokale reaktioner på applikationsstedet, især med formuleringer baseret på ethanol og propylenglykol.

Alle disse lokale effekter var lette i sværhedsgrad, og der var ingen signifikant forskel mellem den topiske finasterid-gruppe og minoxidil-gruppen alene på kontakteksem eller kløe (Chen et al., 2020; Suchonwanit et al., 2018).

Effekt på biologiske parametre

Biologiske parametre under topisk finasterid 0,25 %:

Spændvidden i DHT-reduktion på tværs af studier (5,7 % vs 34,5 %) afspejler forskelle i formulering (opløsningsmidler, hydroalkoholisk base, applikationstid, med eller uden skylning). Det viser, at der ikke findes „ét" topisk finasterid, men en familie af formuleringer med forskellige farmakokinetiske profiler.

Topisk finasterid retter sig grundlæggende til de samme profiler som den orale form, med nogle vigtige forskelle.

Profil af den ideelle kandidat

Situationer, hvor den topiske form er særligt relevant i forhold til den orale

Topisk finasterid er et særligt logisk alternativ i disse situationer:

• Yngre mænd, der vil behandle AGA og samtidig skåne deres frugtbarhed (lavere systemisk DHT-påvirkning)
• Patienter, der har haft seksuelle bivirkninger på oral finasterid, men gerne vil beholde en anti-DHT-behandling
• Patienter, hvor lægen ønsker at begrænse den systemiske DHT-reduktion af specifikke kliniske grunde
• Patienter, der allerede er på topisk minoxidil og vil styrke behandlingen uden at gå over til et oralt lægemiddel

Kontraindikationer og forsigtighedsregler

Spørgsmålet om følgsomhed

Et punkt, der ofte undervurderes: topisk finasterid kræver mere disciplin i påføringen end den orale tablet. Opløsningen skal påføres på tør hårbund, sidde i 6–8 timer (eller natten over) og derefter skylles af med vand. For nogle patienter bliver denne daglige rutine en reel barriere for langvarig følgsomhed — og en afgørende faktor i valget mellem de to formuleringer.

Topisk finasterid er et reelt skridt fremad i behandlingen af mandlig androgen alopeci. Dens største styrke er at bevare en håreffekt, der statistisk er ligeværdig med den orale form, samtidig med at den systemiske eksponering for lægemidlet reduceres kraftigt.

De tilgængelige kliniske data peger mod flere solide konklusioner. For det første: topisk finasterid virker — allerede ved 0,005 % over 16 måneder (Mazzarella et al., 1997) og endnu tydeligere ved 0,25 % som spray over 24 uger, hvor hårgevinsten i målområdet (20,2 hår) er numerisk identisk med den fra oral finasterid (21,1 hår), med en statistisk signifikant overlegenhed vs placebo (Piraccini et al., 2022). For det andet: den systemiske profil er markant mere gunstig — plasmakoncentrationer mere end 100 gange lavere, en fladere reduktion af serum-DHT (34,5 % vs 55,6 %), ingen ophør pga. seksuelle bivirkninger i fase III-studiet (Piraccini et al., 2022) og ingen ændring i hormonværdier ved koncentrationen 0,005 % (Mazzarella et al., 1997). For det tredje: kombinationen med topisk minoxidil giver en betydelig ekstra effekt — i metaanalysen af Chen et al. (2020) med 5 studier og 640 patienter overgår kombinationsterapien hver monoterapi med et odds ratio på 5,01 for markant forbedring vs minoxidil alene og 2,60 vs finasterid alene.

0,25 % er i dag referenceformuleringen — den forener en optimal follikulær virkning med minimeret systemisk optagelse. Kombinationen topisk finasterid 0,25 % + topisk minoxidil 3 % eller 5 % i én opløsning fremstår som et særligt interessant alternativ for motiverede patienter: den samler synergien af de to virkningsmekanismer i et praktisk og godt tolereret format.

De vigtigste begrænsninger at holde sig for øje: variationen i de formuleringer, der findes på markedet (de farmakokinetiske profiler varierer med hjælpestofferne), behovet for god følgsomhed med daglig påføring og flere timers virkningstid, og manglen på virkelig langvarige data (ud over 2 år), der kan sammenlignes med det, der findes for den orale form.

• Mazzarella F et al. (1997). Topical finasteride in the treatment of androgenic alopecia. Preliminary evaluations after a 16-month therapy course. J Dermatol Treat, 8:189–192.
• Piraccini BM et al. (2022). Efficacy and safety of topical finasteride spray solution for male androgenetic alopecia: a phase III, randomized, controlled clinical trial. JEADV, 36:286–294.
• Chen L et al. (2020). The Efficacy and Safety of Finasteride Combined with Topical Minoxidil for Androgenetic Alopecia: A Systematic Review and Meta-analysis. Aesth Plast Surg.
• Suchonwanit P et al. (2018). A randomized, double-blind controlled study of the efficacy and safety of topical solution of 0.25% finasteride admixed with 3% minoxidil versus 3% minoxidil solution in the treatment of male androgenetic alopecia. JEADV, 32:2257–2263.