Kaikki paikallisesta finasteridistä

Paikallinen finasteridi syntyi yksinkertaisesta havainnosta: suun kautta otettava finasteridi tehoaa androgeeniseen alopekiaan (AGA), mutta sen seksuaaliset haittavaikutukset — kontrolloidissa tutkimuksissa harvinaisia, silti eivät vähäpätöisiä — saavat monet potilaat epäröimään. Ajatus paikallisesta käytöstä oli olemassa jo 1990-luvun lopulla, selkeällä tavoitteella: keskittää lääkkeen vaikutus sinne, missä sitä tarvitaan — hiuspohjaan — ja rajoittaa siirtymistä verenkiertoon.

Ensimmäisen kliinisen tutkimuksen paikallisesta finasteridistä miehillä julkaisivat Mazzarella ym. vuonna 1997. Se testasi 0,005 % finasteridiliuosta 52 potilaalla 16 kuukauden ajan ja toimi ensimmäisenä käsitteen todisteena: paikallinen käyttö voi vähentää hiustenlähtöä ja tukea uudelleenkasvua ilman havaittavaa systeemistä imeytymistä (Mazzarella ym., 1997).

Sittemmin pitoisuudet ovat nousseet — 0,005 %:sta 0,1 %:iin, sitten 0,25 %:iin ja 1 %:iin — ja näyttö on vahvistunut huomattavasti, huipentuen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun faasin III tutkimukseen (Piraccini ym., 2022), joka vertasi suoraan paikallista finasteridiä 0,25 % ja suun kautta otettavaa finasteridiä 1 mg 24 viikon ajan 458 miehellä.

Nykyään paikallista finasteridiä on saatavilla useassa muodossa: hydroalkoholinen liuos, spray, geeli. Tutkituin ja nyt optimaalisena pidetty pitoisuus on 0,25 %, joskus yksinään, joskus yhdistettynä paikalliseen minoksidiiliin yhdessä liuoksessa.

Tärkeä huomio: kuten suun kautta otettava muoto, paikallinen finasteridi ei paranna AGA:ta. Se pitää etenemisen kurissa niin kauan kuin hoito jatkuu. Lopetuksen jälkeen karvatupet muuttuvat vähitellen jälleen herkiksi DHT:lle.

Sama vaikutusmekanismi, eri antoreitti

Paikallisella finasteridillä on sama vaikutusmekanismi kuin suun kautta otettavalla muodolla: se estää 5-alfa-reduktaasi tyyppi II:ta, entsyymiä, joka muuttaa testosteronin dihydrotestosteroniksi (DHT) karvatupissa. DHT on androgeeni, joka geneettisesti alttiilla henkilöillä vastaa suoraan karvatuppien asteittaisesta pienenemisestä.

Perustavanlaatuinen ero on antoreitissä. Suun kautta otettuna finasteridi imeytyy yleiseen verenkiertoon ja jakautuu kaikkiin kudoksiin, jotka ilmentävät 5-alfa-reduktaasia: karvatupet, eturauhanen, iho, rasvakudos, aivot. Paikallisesti käytettynä lääke asetetaan suoraan hiuspohjaan ja tunkeutuu ensisijaisesti karvatuppiin dermiksen pintakerroksissa, mikä rajoittaa systeemistä siirtymistä.

Paikallisen muodon farmakologinen logiikka

Paikallisen lähestymistavan taustalla on perustavanlaatuinen havainto: 5-alfa-reduktaasi tyyppi I — jota finasteridi ei estä — hallitsee ihoa ja talirauhasia, kun taas tyyppi II — finasteridin varsinainen kohde — on keskittynyt itse karvatuppiin. Tuomalla korkeat finasteridipitoisuudet suoraan karvatupille paikallinen formulaatio kiertää suun kautta otettavan muodon teoreettisen rajoituksen: se estää tyyppi II:ta koko elimistössä mutta ei pysty valikoivasti kohdistamaan hiuspohjaan (Mazzarella ym., 1997).

Vaikutus DHT:hen: hiuspohja vs seerumi

Tässä on kahden formulaation eron ydin. Piraccinin ym. (2022) faasin III tutkimuksessa mitattiin samanaikaisesti finasteridin plasmapitoisuudet ja seerumin DHT-tasot kolmessa hoitoryhmässä.

Enimmäisplasmapitoisuudet ovat yli 100 kertaa alhaisemmat paikallisella muodolla kuin suun kautta otettavalla. Tämä systeemisen altistuksen ero näkyy pienempänä seerumin DHT:n vähennyksenä (34,5 % vs 55,6 %), joka on kuitenkin edelleen tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna (p < 0,05 kaikilla käynneillä). Paikallinen muoto siis vähentää DHT:tä, mutta paikallisemmin ja vähemmän systeemisesti (Piraccini ym., 2022).

Suchonwanitin ym. (2018) tutkimuksessa yhdistelmäliuos finasteridi 0,25 % + minoksidiili 3 % tuotti vain 5,7 %:n vähennyksen plasman DHT:ssä 24 viikossa, ilman merkitsevää eroa pelkkään minoksidiili-ryhmään verrattuna (p = 0,92). Tekijät liittävät tämän hyvin matalan arvon arvioinnin kestoon (6 kuukautta), liuottimen ja pohjaformulaation eroihin sekä formulaatioiden väliseen vaihtelevaan ihoimeytymiseen (Suchonwanit ym., 2018).

Systeemisen DHT-vaikutuksen vaihtelu tutkimusten välillä osoittaa, kuinka paljon galeeninen formulaatio (liuotintyyppi, etanoli- ja propyleeniglykolipitoisuus) painaa siinä, kuinka paljon finasteridiä todella imeytyy ihon läpi.

Paikallista finasteridiä on tutkittu laajalla pitoisuusalueella 1990-luvulta lähtien. Kliinisen tiedon karttuminen antaa nyt mahdollisuuden osoittaa optimaalinen pitoisuus.

0,25 % on nykyään pidetty optimaalisena pitoisuutena, kun follikulaarinen vaikutus halutaan maksimoida ja systeeminen imeytyminen minimoida. Faasin I-II farmakokineettiset tutkimukset (Caserini ym., 2014 ja 2016, viitattu Piraccini ym., 2022) ovat osoittaneet, että päivittäinen 0,25 %:n käyttö tuottaa hiuspohjan ja plasman DHT:n vähennyksen, joka vastaa suun kautta otettavan finasteridin 1 mg tuottamaa vähennystä, ja plasmaltistus oli näissä varhaisissa tutkimuksissa noin 9 kertaa matalampi — luku, joka nousi yli 100-kertaiseksi Piraccinin ym. (2022) faasin III tutkimuksessa.

Paikallinen finasteridi 0,005 % vs lumelääke (Mazzarella ym., 1997)

Ensimmäinen kliininen näyttö paikallisen finasteridin tehosta miehillä on vuodelta 1997. Tässä yksöissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa 52 potilasta (28 miestä ja 24 naista, 18–38-vuotiaita) käyttivät kaksi kertaa päivässä 1 mL joko 0,005 %:n finasteridiliuosta tai pelkkää vehikkeliä 16 kuukauden ajan (Mazzarella ym., 1997).

Uudelleenkasvun tulokset (6-pisteinen asteikko):

Kaikki finasteridiä saaneet potilaat saivat pisteet 3 tai 4 (lievä tai merkittävä paraneminen), kun taas lumelääke-ryhmän tulokset ulottuivat merkittävästä pahenemisesta muutoksen puuttumiseen. 73 % finasteridiä saaneista arvioi hoitonsa „hyvin tehokkaaksi" (pisteet 3/3), kun lumelääke-ryhmässä valtaosa sai pisteet 0–1 (Mazzarella ym., 1997).

Hiustenlähdön tulokset (kahden kuukauden välein tehty wash-testi):

Kuudennesta kuukaudesta lähtien ero kahden ryhmän välillä muuttuu merkitseväksi ja kasvaa asteittain tutkimuksen loppuun asti. Finasteridi-ryhmässä hiustenlähtö vähenee tasaisesti, kun taas lumelääke-ryhmässä se lisääntyy (Mazzarella ym., 1997).

Huomionarvoista: kokonais- ja vapaan testosteronin sekä DHT:n plasmatasoissa ei havaittu muutosta finasteridi-ryhmässä, mikä sulkee pois merkittävän systeemisen imeytymisen tällä matalalla pitoisuudella (Mazzarella ym., 1997).

Paikallinen finasteridi 0,25 % vs lumelääke ja vs suun kautta otettava finasteridi (Piraccini ym., 2022)

Piraccinin ym. (2022) faasin III tutkimus on tähän mennessä tarkin paikallista finasteridiä koskeva tutkimus. Se satunnaisti 458 miestä, joilla oli Hamilton–Norwood III vertex – V -asteinen AGA, kaksoissokkoutettuun, kaksoislumeeseen suunniteltuun asetelmaan, suhteessa 2:2:1 paikallinen finasteridi 0,25 % (spray, 1–4 suihketta päivässä), lumelääke ja suun kautta otettava finasteridi 1 mg 24 viikon ajan.

Vaikutus hiukseen (hiuslisä kohdealueella, 1 cm²):

** p < 0,001 vs lumelääke. Paikallisen ja suun kautta otettavan ero ei ole tilastollisesti merkitsevä (Piraccini ym., 2022).

Tutkijan arvio (7-pisteinen asteikko, −3–+3):

* p < 0,001 vs lumelääke; ** p < 0,005 vs lumelääke (Piraccini ym., 2022).

Potilaan arvio (MHGQ — 7 osion kyselylomake, vastaajien %):

Kyselylomakkeen 6 itsearviointikriteeristä 3 saavuttaa tilastollisen merkitsevyyden paikallisen finasteridin hyväksi lumelääkkeeseen verrattuna (Piraccini ym., 2022).

Paikallinen finasteridi 0,25 % + minoksidiili 3 % vs minoksidiili 3 % yksin (Suchonwanit ym., 2018)

Tämä satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus otti mukaan 40 miestä 18–60 vuoden ikäisinä, joilla oli Hamilton–Norwood III vertex – V -asteinen AGA, jaettuina tasan yhdistelmäliuokseen finasteridi 0,25 % + minoksidiili 3 % (FMX-ryhmä) ja liuokseen minoksidiili 3 % yksin (MX-ryhmä), käytettynä kaksi kertaa päivässä 24 viikon ajan.

Vaikutus hiuksen tiheyteen (trikoskopia, hiusta/cm²):

24 viikon kohdalla yhdistelmäliuos tuottaa noin 27 hiusta/cm² enemmän kuin pelkkä minoksidiili — mikä on 77 %:n paremmuus tiheyden lisässä (Suchonwanit ym., 2018).

Kokonaisvalokuva-arvio 24 viikossa:

Noin 90 % yhdistelmäliuosta saaneista potilaista näytti kohtalaista tai merkittävää parannusta, kun taas pelkän minoksidiilin ryhmässä osuus oli noin 39 %. Ero on tilastollisesti merkitsevä sekä tutkijoiden arviossa (p = 0,026) että potilaiden arviossa (p = 0,032) (Suchonwanit ym., 2018).

Paikallisen finasteridin ja paikallisen minoksidiilin yhdistäminen yhdeksi liuokseksi on erityisen kiinnostava lähestymistapa, sillä se tuo yhteen kaksi molekyyliä, joilla on toisiaan täydentävät vaikutusmekanismit: finasteridi vaikuttaa hormonaaliseen syyhyn (vähentää DHT:tä), kun taas minoksidiili vaikuttaa verenkiertoon ja follikulaariseen sykliin (pidentää anageenifasea, stimuloi kasvua).

Chenin ym. (2020) meta-analyysi kokosi tiedot 5 satunnaistetusta, kontrolloidusta tutkimuksesta (yhteensä 640 potilasta), jotka vertasivat yhdistelmähoitoa finasteridi + paikallinen minoksidiili kumpaankin monoterapiaan.

Meta-analyysin tulokset kokonaisvalokuva-arviosta:

Tulokset merkittävän parannuksen osuudesta:

Tulokset pahenemisen tai muutoksen puuttumisen osuudesta:

Nämä tiedot osoittavat, että yhdistelmä ei ainoastaan lyö kumpaakin monoterapiaa kokonaisvalokuvatuloksissa, vaan myös viisinkertaistaa merkittävän parannuksen todennäköisyyden verrattuna pelkkään minoksidiiliin ja 2,6-kertaistaa sen verrattuna pelkkään finasteridiin. Se jakaa myös riskiä nähdä pelkkä parannuksen puuttuminen tai paheneminen 4–11-kertaisesti (Chen ym., 2020).

Ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa kohtalaisissa tai lievissä parannuksissa eikä haittavaikutuksissa (Chen ym., 2020).

Huomaa: meta-analyysiin sisältyy tutkimuksia, joissa käytettiin paikallista finasteridiä eri pitoisuuksina (0,1 % ja 0,25 %) ja minoksidiiliä 2 %, 3 % tai 5 %. Yhdistelmän optimaalinen pitoisuus on vielä täsmennettävä lisätutkimuksilla, ja tekijät ehdottavat, että 0,25 %:n finasteridi + 5 %:n minoksidiili voisi olla viitteellinen yhdistelmä (Chen ym., 2020).

Yksi paikallisen finasteridin tärkeimmistä vahvuuksista on parempi systeeminen siedettävyys. Eri tutkimusten tiedot osoittavat samaan suuntaan, vaikka haittavaikutusprofiilit vaihtelevat pitoisuuden ja formulaation mukaan.

Seksuaaliset haittavaikutukset

Piraccinin ym. (2022) tiedot — tukevin vertaileva tutkimus:

Seksuaalisten haittavaikutusten osuus paikallisella finasteridillä (2,8 %) on numeerisesti matalampi kuin suun kautta otettavalla (4,8 %) ja lähellä lumelääkettä (3,3 %). Yksikään paikallisen ryhmän potilas ei keskeyttänyt hoitoa seksuaalisista syistä, kun suun kautta otettavassa ryhmässä osuus oli 2,4 % (Piraccini ym., 2022).

Seksuaalisen toiminnan kyselylomakkeessa (IIEF-2) ei löytynyt merkitsevää eroa paikallisen ja lumelääkkeen välillä yhdenkään kohdan osalta 12 tai 24 viikossa (Piraccini ym., 2022).

Suchonwanit ym. (2018) tiedot — yhdistelmäliuos:

Liuoksen finasteridi 0,25 % + minoksidiili 3 % tutkimuksessa ei raportoitu yhtään seksuaalista haittavaikutusta kummassakaan ryhmässä (FMX tai MX) 24 viikon aikana. Vakavia haittatapahtumia ei havaittu (Suchonwanit ym., 2018).

Mazzarella ym. (1997) tiedot — finasteridi 0,005 %:

Tässä hyvin matalassa pitoisuudessa ei havaittu paikallisia tai systeemisiä haittavaikutuksia yhdelläkään finasteridi-ryhmän potilaalla 16 kuukauden hoidon aikana. Biologiset mittaukset (kokonaistestosteroni, vapaa testosteroni, DHT) eivät osoittaneet muutosta finasteridi-ryhmässä, mikä vahvistaa merkittävän systeemisen imeytymisen puuttumisen tässä pitoisuudessa (Mazzarella ym., 1997).

Paikalliset haittavaikutukset (ihoreaktiot)

Toisin kuin suun kautta otettava muoto, paikallinen finasteridi voi aiheuttaa paikallisia reaktioita levityskohdassa, erityisesti etanoli- ja propyleeniglykolipohjaisissa formulaatioissa.

Kaikki nämä paikalliset vaikutukset olivat lieviä, eikä paikallisen finasteridi-ryhmän ja pelkän minoksidiili-ryhmän välillä ollut merkitsevää eroa kosketusihottumassa tai kutinassa (Chen ym., 2020; Suchonwanit ym., 2018).

Vaikutus biologisiin parametreihin

Biologiset parametrit paikallisella finasteridillä 0,25 %:

DHT-vähennyksen vaihtelu tutkimusten välillä (5,7 % vs 34,5 %) selittyy formulaatioeroilla (liuottimet, hydroalkoholinen pohja, käyttöaika, huuhtelu tai ei). Nämä tiedot osoittavat, että ei ole olemassa „yhtä" paikallista finasteridiä vaan formulaatioperhe, jonka farmakokineettiset profiilit vaihtelevat.

Paikallinen finasteridi on suunnattu pohjimmiltaan samoille profiileille kuin suun kautta otettava muoto, mutta joitakin tärkeitä eroja on.

Ihanteellisen kandidaatin profiili

Tilanteet, joissa paikallinen on erityisen mielekäs suun kautta otettavan sijaan

Paikallinen finasteridi on erityisen looginen vaihtoehto näissä tilanteissa:

• Nuoret miehet, jotka haluavat hoitaa AGA:ta ja säilyttää hedelmällisyytensä (pienempi systeeminen DHT-vaikutus)
• Potilaat, joilla on ollut seksuaalisia haittavaikutuksia suun kautta otettavasta finasteridistä, mutta jotka haluavat säilyttää anti-DHT-hoidon
• Potilaat, joilla lääkäri haluaa rajoittaa systeemistä DHT-vähennystä erityisistä kliinisistä syistä
• Potilaat, jotka jo käyttävät paikallista minoksidiiliä ja haluavat tehostaa hoitoa siirtymättä suun kautta otettavaan molekyyliin

Vasta-aiheet ja varotoimet

Sitoutumisen kysymys

Usein aliarvioitu seikka: paikallinen finasteridi vaatii enemmän kurinalaista käyttöä kuin suun kautta otettava tabletti. Liuos on levitettävä kuivaan hiuspohjaan, jätettävä vaikuttamaan 6–8 tuntia (tai yöksi) ja sitten huuhdeltava vedellä. Joillekin potilaille tämä päivittäinen rutiini muodostaa todellisen esteen pitkäaikaiselle sitoutumiselle — ja siitä tulee ratkaiseva tekijä valinnassa kahden muodon välillä.

Paikallinen finasteridi on todellinen askel eteenpäin miesten androgeenisen alopekian hoidossa. Sen tärkein vahvuus on säilyttää hiukseen kohdistuva tehokkuus, joka on tilastollisesti verrattavissa suun kautta otettavaan muotoon, ja samalla vähentää systeemistä altistusta lääkkeelle tuntuvasti.

Käytettävissä olevat kliiniset tiedot vievät useisiin vankkoihin johtopäätöksiin. Ensinnäkin: paikallinen finasteridi tehoaa — jo 0,005 %:na 16 kuukauden aikana (Mazzarella ym., 1997) ja vielä selkeämmin 0,25 %:na sprayna 24 viikossa, jolloin kohdealueen hiuslisä (20,2 hiusta) on numeerisesti sama kuin suun kautta otettavalla finasteridillä (21,1 hiusta), ja tilastollinen paremmuus lumelääkkeeseen nähden on merkitsevä (Piraccini ym., 2022). Toiseksi: systeeminen profiili on selvästi suotuisampi — plasmapitoisuudet yli 100 kertaa alhaisemmat, seerumin DHT:n vähennys pienempi (34,5 % vs 55,6 %), ei yhtäkään keskeytystapausta seksuaalisten haittavaikutusten vuoksi faasin III tutkimuksessa (Piraccini ym., 2022) eikä muutosta hormoniarvoihin 0,005 %:n pitoisuudella (Mazzarella ym., 1997). Kolmanneksi: yhdistelmä paikallisen minoksidiilin kanssa tuo merkittävän lisähyödyn — Chenin ym. (2020) meta-analyysissä 5 tutkimuksesta ja 640 potilaasta yhdistelmähoito lyö kumpaakin monoterapiaa odds ratiolla 5,01 merkittävän parannuksen kohdalla vs pelkkä minoksidiili ja 2,60 vs pelkkä finasteridi.

0,25 % on nykyään viitteellinen formulaatio — se yhdistää optimaalisen follikulaarisen vaikutuksen minimoituun systeemiseen imeytymiseen. Yhdistelmä paikallinen finasteridi 0,25 % + paikallinen minoksidiili 3 % tai 5 % yhdessä liuoksessa nousee esiin erityisen kiinnostavana vaihtoehtona motivoituneille potilaille: se yhdistää kahden vaikutusmekanismin synergian käytännölliseen ja hyvin siedettyyn muotoon.

Tärkeimmät mielessä pidettävät rajoitukset: markkinoilla saatavilla olevien formulaatioiden vaihtelu (farmakokineettiset profiilit eroavat apuaineiden mukaan), hyvän sitoutumisen tarve päivittäisen käytön ja usean tunnin vaikutusajan kanssa sekä pitkän aikavälin tietojen puuttuminen (yli 2 vuoden aikajaksot), jotka olisivat verrattavissa suun kautta otettavaan muotoon saatavilla oleviin tietoihin.

• Mazzarella F et al. (1997). Topical finasteride in the treatment of androgenic alopecia. Preliminary evaluations after a 16-month therapy course. J Dermatol Treat, 8:189–192.
• Piraccini BM et al. (2022). Efficacy and safety of topical finasteride spray solution for male androgenetic alopecia: a phase III, randomized, controlled clinical trial. JEADV, 36:286–294.
• Chen L et al. (2020). The Efficacy and Safety of Finasteride Combined with Topical Minoxidil for Androgenetic Alopecia: A Systematic Review and Meta-analysis. Aesth Plast Surg.
• Suchonwanit P et al. (2018). A randomized, double-blind controlled study of the efficacy and safety of topical solution of 0.25% finasteride admixed with 3% minoxidil versus 3% minoxidil solution in the treatment of male androgenetic alopecia. JEADV, 32:2257–2263.